גלוטתיון ותנגודת אינסולין

glutathioneבהמשך לסדרת הפוסטים על המיטוכונדריה ומצב החמצון בתא ישנו מחקר מעניין המציג את חשיבות הגלוטתיון שהוא פפטיד המורכב מ3 חומצות אמינו (גלוטמט, ציסטאין וגליצין) בעל חשיבות בויסוות מצב החמצון של התא שהוא בתורו קשור לכמות הROS (רדיקליים חופשיים) ולתנגדות אינסולין.

השפעת הגלוטתיון

במאמר Impaired mitochondrial fatty acid oxidation and insulin resistance in aging: novel protective role of glutathione ישנה השוואה עבור פרמטרים מטבוליים רבים בין עכברים זקנים לצעירים, עכברים עם מחסור בGSH (גלוטתיון בקיצור) והשוואה בין בני אדם זקנים עם מחסור בGSH לעומת בני אדם צעירים והשפעת התיסוף של GSH על המצב המטבולי.

עכברים זקנים מול צעירים ותיסוף GSH

כאשר משווים עכברים זקנים מול צעירים עם תזונה דומה נמצא שככול שעולה הגיל כמות הGSH יורדת. 40% פחות בכבד ו25% פחות בשרירים כאשר שימוש בשומן כמקור אנרגיה במיטוכונדריה יורד ב35% אצל עכברים מבוגרים עם מחסור בGSH. ניתן לראות שיש קשר בין כמות הGSH בתא לבין הפעילות של המיטוכונדריה כך שנקבל השפעה על המטבוליזם של הגוף. כיצד יודעים שהמחסור בGSH הוא הגורם לירידה בחמצון השומן? כאשר מאכילים את העכברים הזקנים עם תוספי מזון של GSH הריכוז של הGSH והפעילות של המיטוכונדריה חוזרים לרמות שקרובות לערכים של עכברים צעירים. לאחר התיסוף נצפה ירידה של 17% במשקל גוף וירידה בשומן הפנימי לעומת עכברים שלא קיבלו את התיסוף של הGSH.

gsh_rats_resultsבגרפים ניתן לראות את ריכוז הGSH (לצורך העניין הצורה המחוזרת של הגלוטתיון) לעומת הצורה המחומצנת שלו GSSG ואת הגרף שמתאר הריכוז הכללי של שתיהם בכבד ובשרירים.
הסימון עבור Young מסמן עכברים צעירים, O-CON מסמן עכברים מבוגרים ללא תיסוף GSH וO-RX מסמן עכברים מבוגרים שקיבלו תוסף GSH. ניתן לראות שהגרפים של O-RX וYoung כמעט זהים בערכים שלהם כך שתיסוף GSH אכן מביא לשיפור בריכוזו בתאים.

מצבם המטבולי של העכברים נעשה על ידי מדידת תנגודת אינסולין באמצעות המדד של HOMA-IR והעמסת סוכר. העכברים המבוגרים עם המחסור בGSH היו בעלי אינדקס HOMA-IR גבוה פי 2.5(!) מהעכברים הצעירים. כידוע מהתסמונת המטבולית נצפה לראות כבד שומני ואכן ניתן לראות שכמות הטריגליצרידים בכבד של העכברים הזקנים גבוה פי 2 ויותר מאשר העכברים הצעירים. כול הפרמטרים האלה של המצב המטבולי משתפרים משמעותית כאשר מתספים את העכברים המבוגרים בGSH.

gsh_rats_resultsאת תוצאות העמסת הסוכר והאינסולין ניתן לראות כאן:

gsh_rats_resultsgsh_rats_resultsאני לא אכנס למתודולוגיה במדידת תנגודת אינסולין בכול אחת מהשיטות על כך ניתן לקרוא במדידת תנגודת אינסולין. מה שכן חשוב לראות זה את ההבדלים בין הגרפים השמאליים (לפני תיסוף) לימניים (אחרי התיסוף). ניתן לראות כיצד הגרף הלבן (עכברים זקנים שקיבלו תיסוף GSH) מקבלים ערכים דומה לעכברים צעירים (הגרף עם המשולשים) כך שהתנגודת אינסולין שלהם ניהיית ברמה דומה.

גלוטתיון על בני אדם

כאשר מסתכלים על אנשים זקנים עם מחסור בGSH לעומת אנשים צעירים נראה ירידה של 41% בשימוש בשומן לאנרגיה, עלייה של 116% בשימוש בסוכר כאנרגיה, ריכוז אינסולין בדם גבוה ב110% ומדד HOMA-IR גבוה ב160%. כאשר תיספו אנשים אלו בGSH הערכים השתפרו בצורה משמעותית עם ירידה של 36% בריכוז האינסולין וירידה של 40% בHOMA-IR.

gsh_elderly_resultsעומס מחמצן מווסת תנגודת אינסולין

מדוע תיסוף של GSH מביא לשיפור הרגישות לאינסולין? התפקיד של המרכזי של GSH בתא הוא נוגד חמצון. GSH הוא בצורה מחוזרת ולכן הוא יכול לתת אלקטרון ופרוטון ולהפוך GSSG. כאשר GSH עובר חמצון הוא מעביר את האלקטרונים לרדיקל החופשי שיש בתא H2O2 כאשר הוא מחוזר למים. בצורה זו התא נפתר מH2O2 שבריכוזים גבוהים מזיק אך בריכוז נמוכים בעל תפקידים פיזיולוגים חשובים ביותר.

רמות נמוכות של GSH מביאות לרמות גבוהות של ROS ולתנגודת אינסולין (המנגנון המלא מוסבר בפוסט על המיטוכונדריה). כאשר יש בתא עומס מחמצן המשמעות היא יחס GSH/GSSG נמוך (יש הרבה GSSG וקצת GSH) ולכן העלאת העלאת היחס על ידי תיסוף GSH מוריד את העומס המחמצן בתא ומוריד את התנגודת אינסולין. רצפטור GLUT4 בתאים פתוח יותר לקבל סוכר ולכן אנו רואים ירידה בערכי האינסולין ובמדדי העמסת הסוכר.

מי שעקב אחר תוצאות המחקר וההסבר הפיזיולוגי שתיארתי וודאי שם לב סתירה מסויימת. אנו רואים שאנשים בעלי תנגודת אינסולין ומחסור בGSH שורפים יותר סוכר ופחות שומן לאנרגיה אך במצב של תנגודת אינסולין התא אמור לקבל פחות סוכר ויותר שומן לאנרגיה. ניתן להסביר זאת על ידי 2 מנגנונים שדוחפים להורדת רמות הROS בתא. שומן הוא מקור אנרגיה עשיר אנרגטית יותר מסוכר ולכן כאשר הוא מתחמצן במיטוכונדריה הוא יוצר תיאורטית פונטציאל גבוה יותר במיטוכונדריה שזה בתורו גורם ליצירת ROS מוגבר (ככול שהפוטנציאל יותר גבוה במיטוכונדריה כך נוצר יותר ROS) אך יש מנגנונים שתפקידם להוריד את הפוטנציאל הגבוה בשריפת שומן כמו UCP וPeroxisome אך מנגנונים אלה אינם יכולים לעבוד כראוי בנוכחות סוכר בנוסף לשומן בתא. לכן כאשר הנבדקים אינם על תזונה קטוגנית או תזונה גבוהה מספיק שומן ונמוכה בפחמימות הם גורמים לתא להשתמש יותר בסוכר ופחות בשומן כדי להוריד את הכמות בפועל של הROS בתא. מנגנון נוסף קשור למחזור GSH. כאשר GSH הופך לGSSG חיזור מחדש של GSSG מאפשר לשמור על אספקה מתמדת של GSH. כיצד GSSG מחוזר לGSH? על ידי גורם חיזור הנקרא NADPH (ניתן לראות את הסימן H שבו כאשר הוא יכול למסור פרוטון ואלקטרון וכך לדעת שהוא בצורה המחוזרת שלו). NADPH מגיע ממסלול מטבולי הנקרא Pentose phosphate pathway בו סוכר מתחמצן ויוצר NADPH כאשר כך הוא יכול להגדיל את כמות הGSH. כאשר יש חוסר GSH מתקבל כוח דוחף חזק יותר עקב ההסטה משיווי משקל מועדף אל אותו מסלול מטבולי על מנת ליצור NADPH ולהגדיל את כמות הGSH בתא.

פירוט נוסף על בקרת שריפת השומן בתא.

במאמר מצוין שעכברים צעירים עם מחסור בGSH לא מפתחים תנגודת אינסולין כמו המבוגרים לכן יש צורך במחסור כרוני של GSH על מנת לפתח תנגודת אינסולין. מתוך המאמר:

“Acute pharmacologic induction of GSH deficiency in young mice lowered NEFA oxidation, but did not blunt glucose tolerance, suggesting that chronic GSH deficiency may be required for the development of insulin resistance. These data suggest that chronic GSH deficiency contributes to impaired mitochondrial NEFA
oxidation and insulin resistance in aging, and that these defects can be reversed with cysteine and glycine supplementation to restore GSH”

לפי דעתי הסיבה שמחסור בGSH לא גורם לתנגודת אינסולין היא משום שיש עוד נוגדי חמצון במיטוכונדריה ובאופן כללי היא מתפקדת בצורה טובה יותר כך שהיא יכול לעמוד בכמויות והרכבים שונים של סוכר ושומן וכמות נוגדי החמצון. ככול שהזמן עובר ואנו מזדקנים הנזקים למיטוכונדריה הולכים וגדלים וכך היכולת שלה להתמודד עם עומס מחמצן יורד.

כפי שפירטתי בפוסט מדידת מצב מטבולי באמצעות המיטוכונדריה צמדי החמצון-חיזור בתא מהווים פרוקסי למצב המטבולי שלנו ושל המיטוכונדריה בפרט. ישנם עוד צמדים רבים עליהם ניתן להסתכל ולראות את אותה התנהגות כפי שנצפה עם GSH.

המשמעות הפרקטית של הדברים

GSH מגיע כפי שהזכרתי בתחילת הפוסט מ3 חומצות האמינו גלוטמט, ציסטאין וגליצין. העכברים במחקר תוספו בגליצין וציסטאין בכמות של 16 mg (כול סוג חומצת אמינו) לכול גרם אוכל שהם קיבלו. בני האדם קיבלו תיסוף של 0.81 mmol/kg*day של ציסטאין שבמונחי גרם זה בערך 0.1 גרם\קילו*ליום או במונחים של אדם בוגר במשקל 80 קילו כ8 גרם ליום. גליצין היה בתיסוף של 1.31 mmol/kg*day שבמונחי גרם זה בערך 0.08 גרם\קילו*ליום או במונחים של אדם בוגר במשקל 80 קילו כ6.4 גרם ליום. בזמן ביצוע המחקר הנבדקים קיבלו את תיסוף זה למשך שבועיים.

מי שאוכל לפי הכללים של תזונה קטוגנית כך שחלבון תמיד מגיע עם שומן לא צריך לדאוג לגבי רמות הGSH שלו. זהו כלל שלפעמים שוכחים אותו והוא מתקשר לזה שתזונה קטוגנית היא תזונה קרניבורית . על מנת לקבל מספיק חלבון יש לדאוג שהאוכל מגיע ממקור של שומן וחלבון. לעיתים יש פרוטוקולים של תזונה קטוגנית בהם כן מגבילים חלבון זאת על מנת למנוע פעילות של מנגנון mTOR. אני לא אכנס לפירוט על המנגנון אלה אגיד שהגבלת חלבון ובמיוחד בחומצות אמינו המרכיבות את GSH תוביל לעלייה ברמות הROS בתא ולכן גם אם יש הטבה ממנגנון mTOR יש הרעה מצד המחסור בGSH לכן לא ניתן לדעת את התוצאה מראש.

היבט מעניין של הנושא יהיה האם תיסוף של GSH יכול לשפר את המצב של אנשים עם נזק מטבולי מן העבר ולהוריד את העומס המחמצן בתאים. מצד אחד ייתכן שאכן העלת יחס GSH/GSSG יגרור הורדת הROS בתא מצד שני צמדי חמצון-חיזור כמו GSH/GSSG תמיד שואפים לשיווי משקל ביניהם כך שאם נעלה את היחס GSH/GSSG גבוה מידי הגוף ייפעל בכיוון ההפוך כדי להוריד את היחס. ייתכן שתיסוף של GSH מועיל רק כאשר יש חוסר וייתכן שניתן לדחוף את היחס GSH/GSSG מעבר למה שתזונה קטוגנית “רגילה” מספקת. במקרים כאלו של נזק מטבולי עם מיטוכונדריות לא מתפקדות שווה לבדוק תיסוף של GSH או אכילת מאכלים עם יותר חומצות אמינו מסוג גלוטמט, ציסטאין וגליצין.

לסיכום מתוך הפסקה המסכמת של המאמר:

“Collectively, these data suggest a novel role for GSH in regulating
NEFA oxidation and insulin resistance in aging. Acute GSH depletion
results in decreased mitochondrial NEFA oxidation, but chronic GSH
deficiency appears to be required for the additional development of
insulin resistance, and these defects are reversed upon GSH
restoration. Identifying GSH deficiency and correcting it with dietary
precursor supplementation with cysteine and glycine holds the
promise of a novel, practical, and innovative nutritional strategy to
combat insulin resistance, obesity, and hepatic fat accumulation in
elderly humans and warrants further study.”

Facebook Comments

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *