דלקתיות ברקמת השומן

Adipocyte_tissue_macrophage

אחד מן התסמינים של התסמונת מטבולית הוא השמנה בטנית. השמנה זאת מאופיינת על ידי 2 סוגי שומן מרכזיים. השומן הלבן (WAT – white adipose tissue) והשומן הפנימי (VAT – vascular adipose tissueׂׂ). למרות שתנגודת אינסולין לרוב תאופיין על ידי השמנה בטנית הקשר ההפוך אינו בהכרח מתקיים. לעיתים ישנם מצבים בהם יש השמנה בטנית בWAT אך ללא תנגודת אינסולין. בפוסט ההשמנה שרואים וההשמנה שלא רואים אני מפרט על ההבדלים החשובים בין השמנה בWAT והשמנה בVAT. ההבדל החשוב בין שתי סוגי ההשמנות הוא שבהשמנה בטנית עם תנגודת אינסולין יש דלקתיות בWAT בניגוד להשמנה ללא תנגודת אינסולין. דלקתיות זו מאופיינת על ידי תאי דם לבנים הנקראים Macrophage שמצברים מסביב לתאי השומן. פוסט זה יעסוק במנגנון מאחורי הצטברות הmacrophage והקשר שלו לתנגודת אינסולין [1] ומיטוכונדריה.

macrophage ורקמת השומן הלבן (WAT)

מצב הדלקתיות של רקמת השומן ייקבע על פי האיזון בין הגורמים מעודדי הדלקת והגורמים המונעים דלקת. במצב של תנגודת אינסולין איזון זה נשבר כך כשחלבונים מעודדי דלקתיות הנקראים Adipokine עולים בפעילות שלהם [2]. אחד מן החלבונים המרכזיים ביצירת דלקתיות נקרא TNF-alpha שרמותיו מצויות ברמה גבוהה אצל אנשים עם תנגודת אינסולין והשמנה [2]. חלבון חשוב נוסף הוא Adiponectin בעל תכונות אנטי דלקתיות כאשר ריכוזו יורד ככול שמסת השומן גדולה יותר [3]. הרמה הנמוכה של adiponectin ורמה גבוהה של TNF-alpha גורמים לדלקתיות בתא השומן.

אצל 90% ויותר מתאי השומן בהם מצטבר macrophage הם תאי שומן מתים [4]. לא רק שתאי השומן מתים הם גם מוגדלים פי 2 ויותר מתאים ללא דלקת [4].

macrophage_adipose_image

הmacrophage מסתדר סביב התא המת בצורה שנקראת בספרות “כתר” זאת בשל הנקודות שהוא יוצר מסביב לתא. בתמונה הלקוחה מ[4] ניתן לראות את ההבדלים בין תא שומן של אדם עם משקל עודף ורזה. גודל התאים והדלקתיות סביבם נראים באופן ברור אצל הרקמה השמנה לעומת הרזה. ככול שיש יותר תאים מתים ויותר macrophage כך עולה התנגודת אינסולין באופן ישר [3].

במספר מחקרים מציינים שליפוליזה (פירוק טריגליצרידים בתא השומן) מעלה בצורה משמעותית את macrophage בתאי השומן [4, 5].

macrophage_FFAככול שהתאי השומן גדולים יותר כך הליפוליזה שלהם גדולה יותר והסיכוי למוות גדול יותר [4]. כתוצאה מכך יש קשר בין הליפוליזה לכמות הmacrophage בתאי השומן. בעכברים עם HSL – Hormone-sensitive lipase מוחלש כך שיש אצלהם פחות ליפוליזה נמצאה עלייה בגודל תאי השומן ובכמות macrophage בהשוואה לעכברים ללא ההחלשה [4].

הסבר נוסף לעלייה בmacrophage בעקבות עלייה בליפוליזה הוא שיש שתי סוגים של macrophage. סוג 1 קיים בעקבות תגובות דלקתיות ואילו הסוג השני תפקידו להלחם בבקטריות וזיהומים בתא ויש לו תכונות אנטי דלקתיות [6]. הסוג השני עולה בעקבות חמצון בטא של חומצות שומן [6] ולכן ניתן לראות עלייה בmacrophage כתגובה להתגברות הליפוליזה. הסוג הבעייתי שגורם לתנגודת אינסולין וקיים בתאים מתים הוא סוג 1 אך שתי הסוגים קיימים ביחד בתא.

adipose_macrophage_typesמניתוח קצר של התסמינים שיש לתאי שומן דלקתיים ניתן לראות שלגודל התא יש חשיבות יותר מלמסת השומן באופן כללי. בסכימה הבאה מסוכם ההבדלים שיש כתוצאה מגודל שונה של תאי שומן [7].adipose_hypertrophy_vs_hyperplasia

סוגי הmacrophage

בהבדלים המטבוליים בין סוגי הmacrophage ניתן לראות את ההקשר לתנגודת אינסולין ובאיזה סביבה סוגי הmacrophage השונים מתפתחים.

macrophages_states

macrophage מסוג 1

סוג זה גורם ל2 שבירות במעגל קרבס שגורמות לדלקתיות [8]. התאים בהם יש M1 מסתמכים אנרגטית על glycolysis כמו תאי סרטן. תופעה זו נקראת Warburg effect והיא מתארת שימוש בגלוקוז בסביבה עשירה בחמצן בניגוד למצופה מסביבה זו בה השימוש בגלוקוז אמור לרדת. כתוצאה מהglycolysis יש הצטברות של lactate בתא הגורם למסלול PPP –  pentose phosphate pathway של שריפת גלוקוז בתהליך אנאורבי להתגבר. במסלול זה נוצרים NOX וROS המזיקים לתא מתוצר הלוואי NADPH שמגביר את הדלקתיות בתא [7].
macrophage_M1במעגל קרבס יש שבירה באזור של succinate שתפקידו הזרמת אלקטורנים למיטוכונדריה בקומפלקס II. הצטברות של succinate מעלה את רמות הROS בתא וגורם לדלקתיות [9]. שבירה נוספת היא של citrtae המקושרת גם כן לדלקתיות וNO בתא [8].

pro_inflammatory_macrophage

macrophage מסוג 2

בניגוד לסוג 1 לו יש תכונות דלקתיות לסוג 2 יש תכונות אנטי דלקתיות [8, 10]. מבחינה מטבולית סוג זה אינו גורם לתא להסתמך על glycolysis אלה על חומצות שומן. דבר זה גורם לירידה בNO ועומס החמצון בתא. סוג 2 מראה פעילות של התחדשות המיטוכונדריה ותיקון התא כאשר תכונות אלו מגיעות מפעילות מוגברת של peroxisome שזהו האברון המווסת את חמצון חומצות השומן בתא.

במחקר [11] שבדק את השפעת חומצות שומן רוויות על הדלקתיות בתא נמצא שיש להן השפעה על הורדת הדלקתיות בתא ככול הנראה דרך M2.
macrophage_2

macrophage_1

מיטוכונדריה, דלקתיות ותנגודת אינסולין

בפוסט על המיטוכונדריה אני מתאר את המנגנונים הקושרים בין ROS ותנגודת אינסולין. בפוסט הנוכחי אפשר לראות את הקשר בין מיטוכונדריה, ROS, תנגודת אינסולין ודלקתיות. יצירה של עודף ROS ומסלול האנרגיה של glycolysis מתאימים למה שאנו יודעים על תנגודת אינסולין. כאשר יש עודף ROS יש תנגודת אינסולין ובמיוחד כאשר יש עודף glycolysis בשילוב חומצות שומן בתא. במאמרים המרכזיים [6, 8] המדברים על דלקתיות ומיטוכונדריה מוזכר הקשר הברור בין ROS לדלקתיות כאשר מציינים את המסלול הביוכימיים הקשורים בהם. חסימה של היווצרות הROS על ידי UCP או בדרכים אחרות מוריד את רמות הדלקתיות בתא [10].
macrophage_ROSסוגי הmacrophage בתא מראים את המצב המטבולי של הגוף. macrophage מסוג 1 מקושר לתנגודת אינסולין וכמו כן למוות תאי השומן והשמנה כפי שהוסבר בתחילת הפוסט. החשיבות של המסלולים המטבוליים בתא באים לידי ביטוי לא רק בהקשר של תנגודת אינסולין אלה גם בהבטים של דלקתיות.

 fx1

השמנה ותאי שומן מתים

לעיתים אנשים בעלי עבר של תנגודת אינסולין חזקה ומשקל עודף רב המנסים לרדת במשקל ייתקשו לרדת מעבר לנקודה מסויימת למרות שהם לא בעלי אחוז שומן נמוך. המקרה המוכר ביותר הוא של Jimmy More. ג’ימי מפורסם בקרב קהילת התזונה הקטוגנית עם ספר שכתב בנושא, הרצאות, חומרים כתובים ופודקסטים. למרות שג’ימי הרבה זמן בתזונה קטוגנית הוא לא ממש חטוב כפי שאפשר לראות בתמונה.

 jimmy_more

בתמונה השמאלית אפשר לראות שהוא היה עם השמנה קיצונית. במצב זה ככול הנראה יש לו הרבה תאי שומן מתים עם דלקתיות. מה המשמעות של הרבה תאי שומן מתים בהקשר של הורדה במשקל? ייתכן שהם אינם מתפקדים כראוי יותר או שהגוף לא מצליח למחזר\להפטר מהם ולכן הם “תקועים” בגוף. מתוך [3] על מוות של תאי שומן ודלקתיות:

In summary, we demonstrate for the first time that 1) the preponderance of macrophages in WAT of lean and obese mice and humans is selectively localized to dead adipocytes; 2) rates of adipocyte death increase dramatically in obesity, potentially reflecting cytotoxic effects of adipocyte hypertrophy; 3) obesity-associated adipocyte death appears to involve an alternative death pathway exhibiting morphological features of necrosis and the leukocyte-eliciting profile of apoptosis; and 4) free lipid droplets of dead adipocytes act as persistent sites of macrophage fusion, lipid uptake, and MGC formation. These observations provide a novel framework for understanding macrophage recruitment and function in WAT and for elucidating the underlying causes of obesity-associated WAT inflammation.”

הנקודה המעניינת היא 4 והיא מציגה את תאי השומן המתים כנקודות “עקשניות”. בגלל שמדובר בשומן לבן ככול הנראה אין השפעה בריאותית על השמנה מסוג זה כול עוד אין דלקתיות כרונית. כפי שמוצג ב[3] הדלקתיות כמעט ואינה משפיעה על השומן בכבד כפי שהוא משפיע על WAT. לפי דעתי במידה וייבדקו לג’ימי את השומן הפנימי ייראו שהוא רזה מבפנים ולכן מצבו המטבולי תקין.

כיצד נפטרים מאותם תאי שומן מתים עם דלקתיות וmacrophage? לגוף יש איזון בין היווצרות תאי שומן והרס שלהם. ייתכן שבמהלך ההשמנת יתר נוצר חוסר איזון כך שיש תאי שומן “קלועים” בין תאי שומן אחרים או מנגנון אחר המונע מהגוף לפרק אותם ביעילות או לגשת אליהם. באותה המידה ייתכן שיש הרבה תאי שומן כאלה ועקב “עקשנותם” תהליך הפירוק שלהם ייקח יותר זמן. אך למרות ההיבט האסטתי של WAT חשוב לזכור שאין איתו בעיה בריאותית. יהיה מעניין לבדוק דרכים בהם ניתן לזרז את תהליך הפינוי של אותם תאי שומן מתים. אולי חומרים אנטי דלקתיים מפרקי macrophage ואולי אפילו פעולות מכניות כמו גלי קול שפשוט “ינערו” את האזור ויאפשר לכלי דם להגיע לאזור. בנוסף ייתכן שלא ניתן להפטר בצורה פשוטה מתאי שומן אלה והם חלק מתהליך של הזדקנות טבעית והעובדה ששחזור הרגישות לאינסולין למצב העבר לא תמיד אפשרי.

לסיכום הפוסט אפשר לראות את הקשר היפה בין כול הבעיות המטבוליות דרך המיטוכונדריה ועודף ROS. תנגודת אינסולין, דלקתיות והשמנה בסופו של דבר הם כולם תמונת ראי של המצב המטבולי דרך המיטוכונדריה.

מקורות

[1] -Haiyan Xu, Glenn T. Barnes (2003) Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. link.

[2] – Yuntao Bai, Qinghua Sun (2015) Macrophage recruitment in obese adipose tissue. link.

[3] – Katherine J. Strissel, Zlatina Stancheva (2007) Adipocyte Death, Adipose Tissue Remodeling, and Obesity Complications. link.

[4] – Saverio Cinti, Grant Mitchell (2005) Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. link.

[5] – Aliki Kosteli, Eiji Sugaru (2010) Weight loss and lipolysis promote a dynamic immune response in murine adipose tissue. link.

[6] – Christopher J. HallLeslie E. Sanderson (2014) Mitochondrial metabolism, reactive oxygen species, and macrophage function-fishing for insights. link.

[7] – Laforest S, Labrecque J (2015) Adipocyte size as a determinant of metabolic disease and adipose tissue dysfunction. link.

[8] – Evanna L. Mills, Luke A. O’Neill (2016) Reprogramming mitochondrial metabolism in macrophages as an anti-inflammatory signal. link.

[9] – Evanna Mills, Luke A.J. O’Neill (2014) Succinate: a metabolic signal in inflammation. link.

[10] – Evanna L. Mills (2016) Succinate Dehydrogenase Supports Metabolic Repurposing of Mitochondria to Drive Inflammatory Macrophages. link.

[11] – Namgaladze D, Lips S (2014) Inhibition of macrophage fatty acid β-oxidation exacerbates palmitate-induced inflammatory and endoplasmic reticulum stress responses. link.

Facebook Comments

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *