ויסות ריכוז גופי הקטון בדם

ffa-keto

מי שקרא את המבוא לתזונה קטוגנית שם לב שבתזונה קטוגנית הנו מעוניינים שהגוף ייצר גופי קטון מעל ריכוז מסוים זאת על ידי שמירה על האינסולין נמוך ויציב. אומנם יש קורולציה בין אינסולין נמוך לריכוז גבוה של גופי קטון בדם אך האם הקשר הוא סיבתי או רק קורולציה? אציג מספר מחקרים שמנסים לבדוק מה הם הגורמים הישירים המשפיעים על ריכוז גופי הקטון בדם.

הקדמה

גופי קטון או בשמם המדויק B-Hydroxybutyrate מיוצרים בכבד ומשם נשלחים אל הגוף והמוח בפרט כמקור אנרגיה. מתצפיות על אנשים בצום ממושך ידוע שריכוז הקטונים עולה משמעותית כול שהצום מתארך כאשר כול זה קורה ביחד עם שינוי משמעותי נוסף שהוא ירידה בריכוז האינסולין. למרות שיש קורולציה בין שתי המצבים כמו שרואים בגרף הבא יש לבדוק האם הקשר הוא סיבתי.

ketones-fastigמכיוון שבצום כול ההורמונים והמצבים המטבוליים מסתדרים אחד עם השני אי אפשר להצביע על משתנה בודד אשר גורם לעלייה ריכוז גופי הקטון. למשל בצום גם האינסולין יורד, הגלוקגון עולה, הורמון הגדילה עולה וכן גם FFA. מה הוא הגורם הסיבתי שבגללו ריכוז הקטונים בדם עלה? לשם כך יש לבודד משתנים.

מחקרים

ישנם מספר מחקרים המנסים לעשות את אותו בידוד משתנים שאנו מעוניינים בו. בידוד המשתנים נעשה על ידי  קיבוע מספר גורמים ולשנות כול פעם פרמטר אחד כדי לראות את ההשפעה שלו. במקרה שלנו החזקת ההורמונים עם ערך קבוע נעשה על ידי עירוי של אותו הורמון שאנו רוצים להחזיק קבוע ובכך נוכל לשלוט חיצונית על הערך שלו.
מחקר אחד שעשה בידוד זה הוא המחקר Effects of free fatty acid availability, glucagon excess, and insulin deficiency on ketone body production in postabsorptive man. במחקר זה 32 נבדקים ללא השמנה או סכרת קיבלו באופן חיצוני עירוי של גלוקגון, אינסולין וFFA כאשר נמדד ריכוז הקטונים בדם עבור מספר מקרים שונים.
במקרה הראשון נבדק השפעת עירוי FFA עם עירוי של אינסולין ובלי עירוי של אינסולין כדי לראות את השפעת הFFA על ריכוז הקטונים.
כאשר האינסולין נשאר קבוע הוא הוחזק על ערך של 17 (מיקרו יחידות למ”מ) עם החדרת של FFA מריכוז התחלתי של 0.32mM ל1.4mM, זהו הבדל של סדר גדול פחות או יותר, הבדל משמעותי.
עבור הנבדקים שלא קיבלו עירוי של אינסולין עם תחילת הניסוי האינסולין ההתחלתי היה 17 (מיקרו יחידות למ”מ) וירד ל5 (מיקרו יחידות למ”מ) עם הזמן כאשר קבוצה זו קיבלה את אותה כמות של FFA.
התוצאות הם אלה:high-ffa-low-insulin

מה שרואים בתוצאות בגרף העליון זה ריכוז הFFA שעולה עם הזמן כאשר עבור עבור הקבוצה שלו קיבלה אינסולין במהלך הניסוי הFFA גבוה יותר זאת משום שבאופן טבעי ליפוליזה מוגברת כאשר האינסולין נמוך לכן בנוסף לFFA שמתקבל מהעירוי נוסף FFA מליפוליזה מוגברת.
הנתון המעניין הוא הגרף השני מלמעלה. בגרף זה מוצג ריכוז הקטונים בדם. ניתן לראות שאין הבדל(!) בריכוז הקטונים בדם למרות שיש הבדל של 12 יחידות (בממוצע) של אינסולין שזהו הבדל גדול.
המשמעות של תוצאות אלה מעניינות משום שהם מראות שאינסולין הוא לא גורם הסיבתי בייצור קטונים בגוף. אולם יש לבדוק משתנים נוספים חשודים כמו למשל גלוקגון הוא מתנהג כ”אנטי” אינסולין בכבד.

בבדיקה הבאה בדקו את המצב בו לא מזריקים אינסולין חיצונית אך מזריקים גלוקגון חיצונית ובנוסף FFA.
ריכוז הגלוקגון הועלה מ92 (פיקו גרם למ”מ) עד ל440 (פיקו גרם למ”מ). התוצאות זהות לתוצאות של הניסוי הקודם בו לא הזריקו אינסולין חיצונית והעלו את הFFA.
high-ffa-low-insulin-high-glucagonהגרף אינו משווה לקבוצה ביקורת אך בגוף המאמר נכתב שהערכים בניסוי זה זהים עבור הניסוי הקודם.
המסקנה היא שגלוקגון אינו משפיע בצורה חד משמעתית על ריכוז הקטונים בדם בנוכחות FFA בריכוז גבוה.

בדיקה נוספת שנעשתה היא ניסוי זהה עבור הבדיקה קודמת עם הבדל קטן. במשך 2.5 הוזרקו הFFA ללא הזרקה נוספת של גלוקגון או אינסולין. לאחר 2.5 הוזרק גלוקגון לרמות גבוהות.
ההשפעה הייתה עלייה משמעותית בריכוז הקטונים בדם:
 high-ffa-low-insulin-high-glucagon-stopבגרף הימני ניתן לראות שינוי משמעותי בריכוז הקטונים בדם עם העלייה בגלוקגון. מה הסיבה לכך שבנסיבות האלה יש עלייה ובנסיבות של הניסוי הקודם לא? לא ידוע אך רואים מהניסוי שלגולקגון יש השפעה מסוימת על ריכוז הקטונים ולאינסולין לא.

במחקר Glucagon Regulation of Plasma Ketone Body Concentration in Human Diabetes ניסה לבדוק את הקשר בין גלוקגון לקטונים. בניסוי זה נלקחו נבדקים חולי סכרת סוג 1 (הם אינם מסוגלים לייצר אינסולין) ובדקו את השפעת עירוי חיצוני של גלוקגון על ריכוז הקטונים שלהם.
glucagon-infusionאומנם יש הבדל משמעותי סטטיסטי בין הקבוצות כך שהגלוקגון העלה את ריכוז הקטונים בדם אך הוא אינו הבדל גדול. לכן ניתן להגיד שלגלוקגון יש השפעה ישירה מסוימת אך לא השפעה חזקה, ישנם גורמים משמעותיים הרבה יותר כמו הFFA.

מחקר Correlation between Ketone Body and Free Fatty Acid Concentrations in the Plasma during Early Starvation in Man נוסף לחיזוק הקשר בין FFA לריכוז הקטונים בדם מצא תלות לינארית ביניהם. המשמעות של תלות לינארית במדע היא הוכחה חזקה ביותר לקשר בין משתנים, נדיר למצוא תלות לינארית חזקה בין משתנים לכן יש לנתון זה משמעות רבה.
ffa-bohb-linear

במחקר Influence of medium-chain and long-chain triacylglycerols on the control of food intake in men האכילו מתנדבים בריאים ב3 ארוחות בוקר שונות המורכבות מ300 גרם פסטה, 100 גרם רוטב עגבניות ושומן שיכול להיות שמן זית, שומן חזיר או MCT. הרעיון זה להבדיל בין שומן רווי, בלתי רווי וMCT שזה שרשראות שומן קצרות (8-10 פחמנים) לעומת 18+ שזה ארוכות.
מה שמעניין כאן זה למרות העלייה באינסולין והעלייה היחסית זהה בFFA בדם עבור כל סוגי השמנים בMCT יש עלייה גדולה בייצור הקטונים פי כמה מאשר שאר סוגים. מה שקורה כאן זה שMCT נספג ישירות מהמעי דרך הportal vein אל הכבד ושם הוא מתפרק במהירות לAcetly-CoA. הריכוז הגבוה שלו דוחף לייצור קטונים למרות העלייה באינסולין.
בגרפים העיגולים מייצגים את הMCT, המשולש שמצביע למעלה זה השמן זית והמשולש שמצביע למטה זה השומן חזיר.

MCT_ketones

נסכם את הממצאים שראינו מן המחקרים. ביצענו בידוד משתנים עבור המשתנים ה”חשודים” להם יש קשר סיבתי ישיר לריכוז הקטונים בדם. המשתנים היו אינסולין, גלוקגון וFFA. כאשר כול פעם החזקנו 2 משתנים קבועים ושינינו את ה3. בדרך זאת ניתן להסיק על מהשתנה בעל הקשר הסיבתי האמיתי למשתנה אותו אנו רוצים לבדוק – ריכוז הקטונים בדם.
ראינו שכאשר מכניסים עירוי של FFA לדם ומשנים את ריכוז האינסולין אין לכך השפעה על ריכוז הקטונים. המשמעות המיידית מכך היא שלאינסולין אין קשר סיבתי לריכוז הקטונים בדם.
בבדיקה נוספת העלנו את הגלוקגון ביחד עם הFFA כדי לראות האם יש שינוי בריכוז הקטונים בדם ביחס למצב הקודם. בניסוי זה נראה שאין שינוי בריכוז הקטונים בדם למרות העלייה הגלוקגון לכן ניתן להסיק שלגלוקגון אין השפעה ישירה על ריכוז הקטונים בדם בנוכחות FFA בדם. אומנם ראינו ממצאים אחרים שגלוקגון יש השפעה מסויימת על ריכוז הקטונים בדם אך לFFA יש את ההשפעה המשמעותית ביותר.
המסקנה שלנו היא שריכוז הקטונים בדם מושפיע באופן סיבתי מריכוז הFFA בדם ובכבד בפרט. זאת הסיבה מדוע שמן MCT ושמנים אחרים המתפרקים מהר לFFA בדם מעלים את ריכוז גופי הקטון, משום שהקשר הסיבתי לייצור גופי הקטון בכבד הוא ריכוז הFFA בדם ולא ריכוז האינסולין.

מנגנון ביוכימי

המנגנון הביוכימי של יצירת הקטונים הוא על ידי עודף Acetyl-CoA ביחס לOxaloacetate בתא. במעגל קרבס Acetyl-CoA מגיע ממקורות המזון שלנו שומן, סוכר או חלבון כאשר על מנת שAcetyl-CoA ייכנס למעגל וייצר אנרגיה הוא צריך להגיב עם Oxaloacetate.

 ketosis_protein

במצב בו יש עודף Acetyl-CoA ביחס לOxaloacetate הוא אינו יכול להכנס למעגל קרבס ולכן יש הצטברות שלו Acetyl-CoA הגורמת ליציאתו מן המיטוכונדריה ויצירת קטונים. כיצד קורה שיש עודף Acetyl-CoA ביחס לOxaloacetate? ובכן המקור העיקרי של Oxaloacetate הוא מPyruvate שהוא מגיע מגלוקוז. כאשר אנו אוכלים על פי תזונה קטוגנית ונמצאים ברמות נמוכות של גלוקוז נוצר מחסור יחסי של Oxaloacetate ביחס לAcetyl-CoA כך שנוצרים קטונים. בנוסף לכך האינסולין הנמוך בתזונה קטוגנית גורם לכך שיש שטף גדול של FFA בדם שהוא בתורו יוצר כמות רבה של Acetyl-CoA. ככל שהיחס Acetyl-CoA לOxaloacetate יהיה גבוה יותר כך ריכוז הקטונים בדם יהיה גבוה יותר.

חלבונים וקטונים

לעיתים ישנה הטענה שחלבונים יכולים להגביל ייצור קטונים. לתופעה זו יש שתי סיבות מרכזיות. סיבה אחת היא האפקט האינסוליני של חלבונים ולכן חסימת הליפוליזה בתאי השומן והורדת ריכוז הFFA בדם. אפקט שני קשור למנגנון הביוכימי כפי שהודגם באיור הקודם של מעגל קרבס. ישנם חומצות אמינו היכולות להפוך לOxaloacetate על ידי מספר כניסות למעגל קרבס. המשמעות של כך היא שבהינתן מספיק חלבון גם הורדנו את כמות הFFA בדם ובכך את כמות הAcetyl-CoA בתא וגם העלנו את רמות הOxaloacetate. מה שנותן יחס Acetyl-CoA לOxaloacetate נמוך יותר ולכן העודף של הAcetyl-CoA אינו בהכרח מספיק לייצור קטונים.

ketosis_protein

סיכום

בתזונה קטוגנית אנו שומרים על האינסולין נמוך ויציב, מה מהמשמעות של כך בהקשר של FFA? כאשר האינסולין נמוך ליפוליזה מוגברת באופן חד לכן יש לנו ריכוז גבוה של FFA בדם מה שמוביל ליצירת גופי קטון. האינסולין הוא אינו הגורם הסיבתי ליצירת גופי קטון אלה בעלת קורולציה ליצירת גופי הקטון בדם.
insulin-fat-breakdown

רפרנס למחקר נוסף המגיע לאותה מסקנה על הקשר בין ריכוז גופי הקטון בדם לריכוז הFFA: Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids and control by epinephrine, thyroid hormones, insulin and glucagon.

הרצאה טובה בנושא שמסבירה את המסלולים הביוכמיים ביצירת גופי הקטון:

https://www.youtube.com/watch?v=XQtPFByWrWU
Facebook Comments

4 thoughts on “ויסות ריכוז גופי הקטון בדם”

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *