רגולציה של שריפת שומן בתא

inhibition-of-CPT-Iמסלולי האנרגיה בתא מווסתים על ידי מנגנונים שונים בהתאם לרמת האנרגיה בתא. בפוסט על המיטוכונדריה תיארתי מדוע הרגולציה על כניסת הסוכר לתא גורמת לתנגודת אינסולין אותה אנו מזהים עם התסמונת מטבולית. אך כמו שיש רגולציה שלא נקבל עודף אנרגיה בתא מסוכר יש גם רגולציה על השומן. רגולציה זאת מתבצעת על יד הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה בניגוד לרגולציה של הסוכר המתבצעת מחוץ לתא.

רמת אנרגיה גבוהה בתא

רמת אנרגיה גבוהה בתא היא מצב בו יש הרבה ATP ביחס לADP או AMP. היחס ביניהם יגדיר האם התא רווי באנרגיה או לא ובהתאם יפעיל מנגנוני בקרה. על אחד מהם כתבתי בפוסט על המיטוכונדריה בו הזכרתי חלבון הנקרא UCP1 שמשחרר פרוטונים ממעבר האלקטרונים במיטוכונדריה כך שיווצר חום במקום ATP. מנגנון נוסף שהוזכר הוא היווצרות H2O2 שבקיצור נקרא ROS שהוא בתורו עושה דה רגולציה לGLUT4.

במעגל קרבס כאשר יש עודף אנרגיה Citrate לא ממשיך קדימה במעגל ולכן הופך להיות הגורם המגביל. אני לא אפרט על המנגנון אלא רק הזכיר שהוא קשור למעברי אנרגיה לNADH בהמשך המסלול שתוקעים אותו.

citric_acid_cycle

במצב זה בוא הוא מצטבר הוא יוצא החוצא ממעגל קרבס אל הציטופלסמה ושם הוא ממומר בחזרה לAcetyl -Co. כעת כאשר יש עודף Acetyl-CoA יש לו שתי אפשרויות או להפוך לקטונים או להפוך לMalonyl-CoA.

Malonyl-CoA

כפי שתיארתי בפוסט על וויסות ייצור גופי הקטון במצב של עודף Acetyl-CoA הגוף יהפוך אותם לקטונים. אך במצב של עודף Acetyl-CoA יש אפשרות נוספת. אפשרות בה Acetyl-CoA יהפוך לMalonyl-CoA. מדוע Malonyl-CoA חשוב לרגולציה של שריפת השומן אסביר בהמשך אך כעת אסביר מה קובע את הגורל של Acetyl-CoA.

Acetyl-CoA carboxylase

המעבר מAcetyl-CoA לMalonyl-CoA מקוטלז על ידי האנזים Acetyl-CoA carboxylase או בקיצור ACC. כאשר ACC נמצא במצב היותר פעיל שלו Acetyl-CoA יהפוך לMalonyl-CoA במקום לקטונים. איזה גורמים משפיעים על הפעילות של ACC?

acc

הגורמים המשפיעים על הפעילות שלו הם גלוקגון, אינסולין וחומצות שומן ארוכות [1].

“In isolated hepatocytes, glucagon decreased malonyl-CoA content by 55% within five minutes (26), and the long-chain fatty acid oleate also acutely decreased malonyl-CoA content in a manner that was additive to the effect of glucagon (25)”

כאשר יש ריכוזים גבוהים של גלוקגון וחומצות שומן ארוכות הפעילות של ACC יורדת כך שריכוז Malonyl-CoA יורד ב55%. האם תנאים אלו מוכרים לנו? גלוקגון גבוה יהיה במצב שאנו נמצאים בתזונה קטגונית בה הגוף צריך להגביר את הGNG (ייצור הסוכר בכבד). חומצות שומן ארוכות רבות יהיו במצב שאנו משיגים אותם ממזון או במצב של אינסולין נמוך כך שמשתחרר מרקמות השומן חומצות שומן ארוכות (בעיקר חומצת שומן פלמיטית n = 16:0).

תפקידי Malonyl-CoA

לMalonyl-CoA יש שתי תפקידים עיקריים. אחד מהם הוא שימוש כאבן בניין עבור ייצור שומן (התחלת תהליך De novo lipogenesis בשמו המלא, DNL). עובדה זו מסתדרת עם ההיגיון של התזונה הקטוגנית כאשר אנו יודעים שבמצב אינסולין גבוה וריכוז סוכר גבוה בדם הDNL מוגבר. כעת אנו מקבלים אישוש פיזיולוגי ברמת המכניזם כאשר אנו רואים כיצד רמות נמוכות של גלוקגון, רמות גבוהות של אינסולין ורמות נמוכות של חומצות שומן נמוכות תורמות לריכוז גבוה של Malonyl-CoA שהוא בתורו הופך לשומן.

תפקיד נוסף של Malonyl-CoA הוא חסימת כניסת שומן למיטוכונדריה על ידי דה רגולציה לCPT1.

כניסת שומן למיטוכונדריה וCPT1

cpt1_cpt2

חומצות שומן ארוכות לא יכולות להכנס למיטוכונדריה בעצמן. עליהן לעבור דרך חלבון נושא הנקרא CPT1 כך שהוא לוקח אותן באמצעות carnitine אל הטווח בין הממברנה הפנימית לחיצונית של המיטוכונדריה ומשם הוא מועבר על ידי CPT2 אל תוך המיטוכונדריה. כאשר carnitine פרק את השומן הוא חוזר בחזרה והמעגל ממשיך הלאה. ככל שריכוז Malonyl-CoA יותר גבוה כך הוא מפריע יותר לפעילות של CPT1 ולמעשה חוסם את מעבר השומן לשריפה במיטוכונדריה.

cpt1

הרגישות של CPT1 לMalonyl-CoA משתנה בהתאם לסביבה בה הוא נמצא. נמצא שאינסולין מעלה את הרגישות של CPT1 לMalonyl-CoA כך שבפועל החסימה של CPT1 גבוהה יותר עבור ריכוז מסויים בהשוואה לאותו ריכוז ללא אינסולין [2].

“In H4IIE cells, insulin increased CPT-I sensitivity to inhibition by malonyl-CoA in 4 h, and sensitivity continued to increase up to 24 h after insulin addition. CPT-I mRNA levels in H4IIE cells were decreased by insulin after 4 h and continued to decrease so that at 24 h there was a 10-fold difference.”

insulin_malonyl_coa

החומר המתווך את מעבר השומן אל המיטוכונדריה (carnitine) נמצא בכמויות גבוהות בבשר. עובדה זאת גם כן מסתדרת עם האינטואיציה שמזונות עשירים בשומן כמו בשר יכילו את המרכיבים הדרושים לעיכול שלהם. עוד סיבה מדוע שומן ממקורות מן החי טוב יותר למטבוליזם משומן מן הצומח.

סיכום

את תרשים הזרימה המלא של הגורמים המשפיעים על כניסת השומן למיטוכונדריה ניתן לראות מתוך [1]:

malonyl-coa2

מה שחשוב לראות מן ההסבר של הפוסט הזה הוא שגם על שריפת השומן יש רגולציה. כאשר אנו נמצאים במצב של שריפת שומן זאת אומרת אינסולין נמוך, גלוקגון גבוה וריכוז גבוה של חומצות שומן ארוכות אנו מעודדים יצירה של קטונים מAcetyl-CoA. במצב ההפוך כאשר האינסולין גבוה ויש סוכר רב לשריפה אנו משתקים את שריפת השומן ומעודדים אגירה שלו. כל זאת ברמה התא הבודד.

מאמר נוסף מעניין בנושא [3]. מאמר זה מראה כיצד השתקה של ACC אצל עכברים גורם לשריפת שומן מוגברת ובכך מראה בעוד דרך את החשיבות שלMalonyl-CoA בשריפת שומן בתא. הנקודות החשובות מן המאמר:

  • Inhibition of ACC in liver reduces lipogenesis and increases fatty acid oxidation
  • In humans with fatty livers, ACC inhibition reduces liver triglycerides
  • Deletion of ACCs depletes malonyl-CoA, reducing polyunsaturated fatty acid synthesis
  • Resulting activation of SREBP-1c increases GPAT1, leading to hypertriglyceridemia

הסבר נוסף ומעולה של Chris Masterjohn, PhD נמצא בסרטון הבא:

https://www.youtube.com/watch?v=-wSLo2bIMoo

רפרנסים

[1] – Saggerson D, 2008. Malonyl-CoA, a key signaling molecule in mammalian cells. link.

[2] – E A Park, R L Mynatt, G A Cook, 1995. Insulin regulates enzyme activity, malonyl-CoA sensitivity and mRNA abundance of hepatic carnitine palmitoyltransferase-I. link.

[3] – Chai-Wan Kim, Carol Addy, 2018. Acetyl CoA Carboxylase Inhibition Reduces Hepatic Steatosis but Elevates Plasma Triglycerides in Mice and Humans: A Bedside to Bench Investigation. link.

 

 

Facebook Comments

One thought on “רגולציה של שריפת שומן בתא”

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *