אינסולין נמוך

השימוש במושג אינסולין נמוך יכול להתפרש במספר דרכים שונות למרות שלא נהוג להפריד ביניהם. ישנם הבדלים במהות של כל פירוש כאשר יש חשיבות להקשר הפיזיולוגי של ההתייחסות לאינסולין נמוך. בפוסט הזה אנסה להציג את הראייה שלי על אינסולין נמוך ומה המשמעות של כך על התזונה שלנו.

רמת הפוסט: מתעניין

אינסולין ותזונה דלת פחמימות

כאשר מדברים על אינסולין ותנגודת אינסולין כגורם סיכון לתחלואה (סכרת, מחלות לב, סרטן, שבץ, אלצהיימר ועוד) [1] יש ערבוב של מספר תופעות שונות שקשורות לאינסולין אך המשמעות והסיבה שלהן שונה. אינסולין נמוך הינו המטרה אליה אנו שואפים בשיפור הרגישות לאינסולין והגמישות המטבולית שלנו. זוהי אחת מהגישות המרכזיות שנוקטים בהן כדי לשפר את התסמינים של התסמנות המטבולית ודרך יחסית נוחה למדוד את המצב הבריאותי שלנו. מתוך ההבנה שאנו רוצים אינסולין נמוך ומסיבות היסטוריות (שקשורות לסכרת סוג 2 וגלוקוז בדם) התפתחה הגישה של תזונה דלת פחמימות. למה דווקא דלת פחמימות?

התגובה האינסולינית לגרם פחמימה גדולה בהרבה מאשר גרם חלבון או שומן [2] לכן אם אנו רוצים לשמור את האינסולין נמוך ההיגיון אומר שצריך להוריד את הפחמימות.
בהקשר ההיסטורי של סכרת סוג 2 הדרך המקובלת והמרכזית למעקב אחרי המחלה הייתה דרך מדידות הגלוקוז בדם כאשר הכנסת גלוקוז ממקור חיצוני לגוף תשפיע בצורה חדה על הגלוקוז בדם [3]. מכאן ההיגיון שכדי לשמור על הגלוקוז נמוך בדם יש להמנע מפחמימות.
בנוסף לכך בהקשר של תזונה קטוגנית אכילה של מספר מוגבל של פחמימות יכול להוציא מקטוזיס ולכן יש עוד סיבה חוץ מענייני תנגודת אינסולין מדוע יש להוריד את הפחמימות.

אם כן אלו הנקודות בקצרה מאחורי ההיגיון הפיזיולוגי מדוע אנו רוצים להוריד בפחמימות כדי לשמור שהאינסולין והגלוקוז יישארו נמוכים אבל אם ננסה להבין את המשמעות של אינסולין נמוך נראה שאפשר להפריד את המשמעות של אינסולין נמוך למספר תופעות.

תנגודת אינסולין

למרות שלא הסברתי מה זה תנגודת אינסולין עד הסוף ואני בונה על ידע מקדים של הקורא אני כן אצטרך להסביר כמה עקרונות כדי לחבר את הנקודות שאני רוצה להעביר (יש לי מספר מקורות שבהם אני מפרט לעומק מה זה בדיוק תנגודת אינסולין שומן גורם לתנגודת אינסולין, הרצאה שלי בנושא, אינסולין).

הקשר לתנגודת אינסולין ואינסולין נמוך ברמה הראשונית הוא דרך קורלציות מתמטיות שבהן משתמשים כדי להגדיר מי יש לו תנגודת אינסולין ומי אין לו [4]. יש המון שיטות ונוסחאות כולל שיטות המשתמשות בניתוח גרפים לאורך זמן כמו בשיטה של Kraft. חלק מהנוסחאות האלה משתמשות באינסולין בצום כמו HOMA-IR (שהיא הנוסחה היותר מקובלת שמשתמשים בה בספרות) וחלק משתמשות באינסולין כתגובה להעמסת גלוקוז כאשר בכל הבדיקות ההגדרה היא שאינסולין נמוך = בריאות טובה יותר במדדי תנגודת האינסולין.

כאשר מדברים על אינסולין נמוך אפשר להבין זאת בשתי דרכים:

אינסולין נמוך כתגובה לאוכל.
אינסולין נמוך בצום.

אומנם בשתי המקרים מדברים על אינסוליו נמוך אבל ההקשר הפיזיולוגי והמטבולי שונה.

אינסולין בצום

מדוע יש רמות שונות של אינסולין בצום? אני אנסה להביא את ההבנה שלי לגבי המשמעות הפיזיולוגית והמטבולית של אינסולין בצום. מההבנה שלי של תנגודת אינסולין שהיא למעשה מצב של סטטוס אנרגטי גבוה בגוף, במיוחד על ידי שומן (שהוא נשא האנרגיה המרכזי בגוף) ניתן לקרוא לתנגודת אינסולין גם “רעלת שומן” (lipotoxicity). יש לכך הרבה עדויות דרך הצטברות שומן בתאי השריר [5], חסימת כניסה אנרגיה לתא ברמה הביוכימית בזמן שריפת שומן [6], הצטברות של תוצרי פירוק חלקיים של שומן בתא [7] (ceramides, DAG) ותופעות כמו “תנגודת אינסולין פיזיולוגית” שמתרחשת אצל אנשים שאוכלים הרבה שומן. הצטברות של ריכוזי שומן גבוהים בדם ובתאים ללא בקרה נאותה של הגוף על השטף של השומן זהו מצב של “רעלת שומן” שאני מזהה עם תנגודת אינסולין.

במספר מחקרים שבודקים את ההשפעה של אינסולין על רקמת השומן רואים שהיכולת של אינסולין לעצור את יציאת השומן מהתא פחותה אצל אנשים עם תנגודת אינסולין [6-7]. זאת אומרת שבהינתן ריכוז זהה של אינסולין אצל אנשים עם תנגודת אינסולין ברקמת השומן ייצא יותר שומן מרקמת השומן אל הגוף. כמו כן הקורלציה בין מדדי תנגודת האינסולין (SSPG60, העמסת גלוקוז) לריכוז חומצות השומן בצום נמצאת בהתאמה טובה [7].

בגרף הבא ניתן לראות את שטף השומן מתאי השומן כפונקציה של האינסולין אצל סוכרתיים ואנשים בריאים. ניתן לראות ששטף השומן גבוה יותר אצל אנשים סוכרתיים על אותו ריכוז אינסולין בהשוואה לאנשים בריאים מה שמראה על איתות נמוך יותר של האינסולין בתא [6].

בהנתן שהגוף מנסה לווסת את יציאת השומן מרקמת השומן כדי לא להגיע למצב של עודף אנרגיה הוא צריך יותר אינסולין ולכן אנו רואים אינסולין גבוה בצום אצל אנשים עם תנגודת אינסולין. כמו כן גלוקונאוגנזה בכבד מווסתת על ידי רקמת השומן ולכן ערכי סוכר תקינים בצום יכולים להתלוות עם ערכי אינסולין גבוהים זאת מכיוון שהגוף מגיב באינסולין גבוה כדי לייצב את הסוכר בדם אך כאשר הגוף כבר לא מצליח לווסת ברמה מספקת את שחרור השומן מרקמת השומן אנו רואים עלייה של הסוכר בדם וזהו שלב מתקדם של תנגודת האינסולין.

כאשר הגוף כבר לא מצליח לווסת את היציאה של השומן מרקמת השומן בצורה תקינה מתחיל להצטבר שומן בשרירים, בכבד, באיברים הפנימיים ומתחילים להיווצר תוצרי פירוק חלקיים של שומן המעודדים תגובה דלקתית. מצב זה יכול לקרות עקב חוסר יכולת לייצר מספיק אינסולין (סכרת סוג 1), איתות לא תקין, דלקתיות, הורמוני סטרס ועוד.

ישנם תרופות לסכרת כמו TZD שמורידות את רמות האינסולין בצום ב50%(!) והגלוקוז בצום ב35% על ידי הגדלת נפח האחסון של רקמת השומן [14]. הנבדקים אכן עולים במסת השומן אבל הם משפרים את האינסולין בצום שהרי זה מה שמעניין אותנו בסופו של דבר בתנגודת אינסולין. ישנם גם מחקרים המראים שהשתלת רקמת שומן בעכברים משפרת משמעותית את הרגישות שלהם לאינסולין במצבים של מחסור ברקמת שומן תת עורי [15] כך שאפשר לראות כיצד שיפור היכולת של הגוף לווסת את מקורות האנרגיה שלו משפרת את תנגודת האינסולין.

אם כך אינסולין בצום יכול להוות מדד לבריאות רקמת השומן ולסטטוס האנרגטי בגוף. אינסולין נמוך בצום יכול להתפרש בכך שהגוף מצליח לאזן את רמות האנרגיה שלו בלי יותר מדי מאמץ זאת אומרת שהמערכת נמצאת תחת בקרה תקינה אבל אם האינסולין בצום גבוה זה אומר שהגוף מתאמץ כדי לשמור על רמות השומנים והגלוקוז בדם בטווח התקין.

אינסולין כתגובה לאוכל

התגובה של אינסולין לאוכל תלויה בעיקר בהורמוני המעי GIP וGLP-1. שני שליש מהתגובה של האינסולין קשורים להפרשה של GIP ולא לכמות הפחמימות. את GIP גילו דרך כך שהיו מזריקים לאנשים גלוקוז ישירות לדם ולא היו רואים את אותה התגובה האינסולינית כמו בצורה אוראלית [10].

הדגמה כיצד הכנסת גלוקוז לגוף דרך הוריד או אוראלית משנה את ריכוז האינסולין בדם:

ריכוז האינסולין כפונקציה של ריכוז הGIP:

ההפרשה של GIP קשורה בעיקר לתכולת הפחמימות שאכלנו [10] אבל פחמימות מגיעות במספר רחב של מבנים מרחביים וכימיים כאשר לכל מבנה כימי יש אפקט אחר על האינסולין. ככל שהמבנה יותר פשוט, זאת אומרת שהפולימר של הפחמימות יותר מפורק במבנה המרחבי שלו כך התגובה עם המעי תהיה מהירה יותר ותגרום לשחרור מוגבר יותר של GIP. תופעה זו נצפתה במספר מחקרים בהם בדקו את התגובה האינסולינית של מזון זהה כאשר כל פעם הוא עבר צורת עיבוד אחרת.

ההשפעה של טחינת הדגנים בלחם על האינסולין. ככל שהוא טחון דק יותר כך התגובה האינסולינית גדולה יותר [11]:

האפקט האינסוליני של אורז כאשר הוא טחון או לא. שימו לב שאין חשיבות אם זה אורז מלא או לא. [12].

את ההשפעה של אינסולין לאורך היום כתגובה לאוכל ניתן לראות במחקר מעניין שהשווה תזונה מערבית ממוצעת לתזונת אפס פחמימות וצום. את הפרופיל המתקבל של האינסולין והגלוקוז ניתן לראות בבירור כשונה בין הדיאטות [13].

לחלבון יש השפעה מסויימת על GIP אבל לא כמו פחמימות כאשר לשומן השפעה קטנה מכאן אפשר לראות שבמידה ואנו רוצים לשמור על אינסולין נמוך אחרי האוכל אנו צריכים להמנע מפחמימות פשוטות. עיבוד של חלבון כמו בחלבון מי גבינה משפיע גם כן על התגובה של הGIP בצורה שונה מאשר חלבון שמגיע בצורה טבעית באוכל [63, 70].

תגובת GIP גבוהה של הוספת חלבון מי ביוגורט לעומת צריכה של לחם לבן בכמות מותאמת של פחמימות.

מדידות של תנגודת אינסולין כתגובה לאוכל לרוב מבוצעות על ידי נטילה של 75-100 גרם גלוקוז ובדיקת התגובה האינסולינית. בדיקה זו בניגוד לאינסולין בצום אינה בודקת את הסטטוס האנרגטי של הגוף באותה הצורה אלא בודקת את היכולת של הגוף להתמודד עם הפרעה חיצונית – אוכל. היכולת של הגוף להתמודד עם הפרעה זו קשור בעיקר לבריאות המיטוכונדריה בתאי השריר ופחות לבריאות רקמת השומן אם כי יש קשר בעקיפין.

המיטוכונדריה, האברון שממיר את המזון שלנו לאנרגיה בתאים נמצא כמעט בכל תא בגוף. המיטוכונדריה בתאי השריר לוקחות 80% מהגלוקוז בגוף [25] כאשר מאגרי הגליקוגן בכבד ובשרירים מהווים את המקור הראשוני אליו יגיעו הפחמימות בכניסה לגוף. כאשר מאגרי הגליקוגן מלאים והיכולת של המיטוכונדריה לשרוף גלוקוז במהירות פחותה נראה עלייה בגלוקוז ובאינסולין בדם לאורך זמן. האינסולין עולה על מנת לדכא את ייצור הגלוקוז בכבד ולדחוף את הגלוקוז לתאים אך בהנתן תנגודת אינסולין בתאי השריר והשומן ההשפעה שלו פחותה. חלק מן הבעיה של המיטוכונדריה לשרוף גלוקוז זה שהתא מלא בשומן כפי שהוסבר לפני כן. בתאי השריר מצטברים תוצרי פירוק חלקיים של שומן ושריפה מוגברת שלו דבר החוסם ברמת האנזימים את שריפת הגלוקוז ולכן יש קשר בעקיפין בין תפקוד המיטוכונדריה לבריאות רקמת השומן. היכולת של המיטוכונדריה לעבור ממצב שריפת שומן לגלוקוז בהתאם לדרישות שמשתנות במהירות ייקבע את היכולת של הגוף להתמודד עם מבחן העמסת גלוקוז.

אצל אנשים עם תנגודת אינסולין אכן נצפית ירידה בשטח ובפעילות המיטוכונדריה שלהם [16-19] מה שיכול להסביר בנוסף להרכב המזון והעיבוד שלו את התגובה האינסולינית הגבוהה שיש לאנשים עם תנגודת אינסולין לעומת אנשים בריאים מטבולית. המדידה של תנגודת האינסולין בתגובה לאוכל מבוצעת במספר חלקים כאשר הנקודות המעניינות הן אחרי שעה ושעתיים מצריכת האוכל. אני מרחיב על המשמעות של נקודות מדידה אילו בפוסט על גמישות מטבולית אך כפי שהוסבר בקצרה המיטוכונדריה של אנשים עם תנגודת אינסולין מגיבה יותר לאט ולכן אנו רואים ערכי אינסולין וגלוקוז גבוהים יותר אצל אנשים אלו לעומת אנשים בריאים מטבולית כאשר זה מחזיר אותנו אל הנקודה שאינסולין נמוך = בריאות מטבולית.

הדגמה של גמישות מטבולית אצל אנשים בריאים מול אנשים עם תנגודת אינסולין. היכולת של הגוף לחזור למצב צום פחותה אצל אנשים עם תנגודת אינסולין:

אם כך מדידת אינסולין כתגובה לאוכל היא מדידה הבודקת את בריאות המיטוכונדריה ומאגרי הגליקוגן בגוף, זה שונה ממדידת אינסולין בצום. למרות שיש קשר בין התופעות המשמעות הפיזיולוגית של האינסולין הנמוך בכל אחד מהמקרים שונה.

הנקודות המרכזיות בקצרה עד עכשיו:

תנגודת אינסולין הינה מדד לבריאות אשר מסתמך על מדידת אינסולין נמוך.
אינסולין נמוך בצום משקף בעיקר את בריאות רקמת השומן.
אינסולין נמוך בהעמסת גלוקוז משקף בעיקר את בריאות המיטוכונדריה ומאגרי הגליקוגן.

ניתן לראות שכאשר מדברים על אינסולין נמוך יש להפריד בין מדידה של אינסולין בצום לבין מדידה של אינסולין כתגובה לאוכל.

מדידה של אינסולין בצום יכולה לפעמים להטעות מכיוון שייתכן שהאינסולין נמוך למרות שהוא לא אמור להיות נמוך זאת אומרת שהגוף לא מצליח לווסת את עצמו כמו שהוא אמור לעשות ואז המצב של סטטוס אנרגטי גבוה יהיה חמור יותר. מצבים אלו קורים בעיקר כאשר יש בעיה להפריש אינסולין כמו במקרה הקיצון של סכרת סוג 1 אבל יכולים להיות מצבי ביניים בהם האינסולין נמוך פשוט בגלל שהגוף לא מצליח להפריש מספיק או שיש הורמונים אחרים ברקע שמפריעים כמו קורטיזול, סטרס כרוני, אדרנלין, דלקתיות ועוד.

מדידה של אינסולין כתגובה לאוכל או יותר נכון העמסת גלוקוז היא בעייתית מכמה סיבות. אנשים שמותאמים לשריפת שומן ייכשלו במבחנים על פי ההגדרות המקובלות מכיוון שהבדיקה מסתמכת על היכולת של הגוף לשרוף כמות גדולה של גלוקוז בזמן קצר ואילו במצב של מותאמות לשריפת שומן הגוף אינו שורף גלוקוז ביעילות אלא שומן [20]. אין עם מצב זה בעיה מכיוון שאנו רוצים לשרוף שומן ולא גלוקוז לאנרגיה לכן המבחן הזה אינו מתאים לפיזיולוגיה של אנשים מותאמי שומן. לעיתים קוראים למצב זה של מותאמות לשריפת שומן כתנגודת אינסולין פיזיולוגית. דבר נוסף הוא שהכנסה של 75-100 גרם גלוקוז בשתייה זו לא התנהגות שמדמה את החיים האמיתיים ולכן זה לא משקף את קצב התקדמות האוכל או היכולת שלנו להתמודד עם אוכל בפועל.

אינסולין נמוך הוא מדד טוב לתנגודת אינסולין אך יש לשלב יחד איתו עוד מדדים או כמה סוגי מדידה כדי לקבל תמונה טובה יותר על המצב המטבולי כמו מדד TyG (מדידה המתבצעת דרך שילוב של טריגליצרידים וגלוקוז בצום), היקפים של בטן וירכיים, מדדי דלקתיות [21], מדדים של רקמת השומן [22] ועוד. אני מפרט יותר על השיטות בפוסט מדידת תנגודת אינסולין.

מתוך ההבנה שלי של הפיזיולוגיה של תנגודת אינסולין כמצב של סטטוס אנרגטי גבוה בגוף עקב חוסר יכולת של הגוף לווסת את מאגרי האנרגיה שלו הייתי אומר שאינסולין נמוך בצום זהו המדד שמעניין אותנו מבחינה בריאותית. אינסולין וגלוקוז גבוהים כתגובה לאוכל אינם מחייבים שיש לכם בעיה עם מדדי האינסולין בצום אבל אם מדדי האינסולין שלכם בצום לא טובים כמעט בטוח שמדדי האינסולין שלכם כתגובה לאוכל לא יהיו טובים.

ישנן קורלציות בין מדדים מבוססי צום לבין מדדים מבוססי העמסת גלוקוז חלקם טובים יותר וחלקם טובים פחות כאשר שיטת הזהב נחשבת hyperinsulinemic euglycemic clamp. שיטה זו אינה משתמשת בתגובה של אינסולין לאוכל אלא על ידי החדרת אינסולין וגלוקוז דרך הוריד וייצוב שלהם, אפשר לקרוא עוד על השיטה בבלוג על מדידת תנגודת אינסולין כאשר גם שיטה זו אינה בהכרח מתאימה לאנשים מותאמי שומן מכיוון שהיא מסתמכת על היכולת של התאים לשרוף גלוקוז במהירות אך היא גם מסתכמת על היכולת של אינסולין לעצור את שטף השומן ובכך להוריד את ריכוז השומן והגלוקוז בדם. לכן אפשר לקבל שיטה זו כסטנדרט הזהב אך כדאי לשלב מדדים נוספים.

ניתן לראות כאן קורלציה בין צורות המדידה השונות של תנגודת אינסולין אל שיטת הזהב בחלוקה בין מדדים מבוססי ערכי צום לבין מדדים מבוססי העמסת גלוקוז [4]:

סכרת סוג 2

היסטורית סכרת סוג 2 קושרה לגלוקוז גבוה בדם, עד היום זו הדרך לאבחן סכרת סוג 2 על פי המלצות רשמיות. על פי הגיון אבחוני זה חושבים בטעות שהבעיה בסכרת היא הסוכר הגבוה בדם ולכן הסוכר בדם הופך להיות המטרה בטיפול במחלה. סכרת סוג 2 היא תופעה מתקדמת של תנגודת אינסולין שהתחילה הרבה לפני שהסוכר בדם עלה לרמות שמוגדרות כסכרת. כאשר הגוף מגיע למצב שהוא יוצא מאיזון בצורה כזאת שהוא לא מצליח לאזן את הסוכר עד ההגדרה של הסכרת זה כבר תנגודת אינסולין חריפה.

בגלל ההתמקדות בסוכר ועם ההתפתחות הטכנולוגית שאפשרה למדוד אותו בקלות בבית השיח מתמקד סביב הסוכר בדם אצל סוכרתיים. בהתאם לזה הטיפול מתמקד בהורדת הסוכר אם זה דרך אינסולין או תרופות אחרות שמעודדות הפרשה שלו [24]. טיפול בצורה זו הולך הפוך ממה שאנו אמורים לעשות והוא להוריד את האינסולין.

ההתמקדות בסוכר כמטרה גורמת לעוד תופעה של יישום תזונה דלה בפחמימות. כפי שראינו מלפני כן אכילה של פחמימות גורמת לעליית הגלוקוז והאינסולין בדם בטווח הקצר ולכן אם המטרה שלך היא להוריד את הסוכר בדם הפתרון המתבקש הוא להוריד את הפחמימות מהתזונה. אבל יש בעיה עם ההיגיון הזה. כפי שהסברתי מלפני כן יש לנו שתי דרכים למדוד אינסולין נמוך. דרך מדדי צום ודרך מדדים של אינסולין כתגובה לאוכל.

טיעון מתבקש הינו שאם מדדי הצום שלי טובים האם צריך להיות לי אכפת מעלייה של אינסולין וגלוקוז כתגובה לאוכל? אם הקפצתי את הסוכר והאינסולין שלי כי אכלתי אוכל בעל כמות גדול של פחמימות אבל מדדי הצום שלי בטווח תקין האם יש בעיה עם האוכל שהקפיץ לי את הסוכר והאינסולין?

הטיית החולה

מי שקורא על תזונה דלת פחמימות, קטוגנית, קרינבורית, פליאו או כל תזונה על הרצף בה מנסים להוריד פחמימות או מאכלים שמעלים סוכר הוא לרוב יהיה אדם בעל בעיה מטבולית, תנגודת אינסולין. רוב האנשים שייקראו על התזונה יגיעו מרקע שהם חולים ורוצים להבריא או מטעמי אסתטיקה של ירידה במשקל, מיעוט פונה לתזונה על מנת לשמור על אורח חיים תקין בלי רקע של תיקון בעיה גופנית.

האדם הממוצע שאוכל את האוכל הרגיל שלו לא יפנה לתזונה כזאת בדרך כלל ללא טריגר הקשור לבריאות. הוא מרגיש טוב (בינתיים) עם הטוסט והפלאפל בפיתה שלו, טעים לו וכדי להגיע אל תזונה דלת פחמימות יש צורך לעשות מעשה אקטיבי של חיפוש כי התזונות האלה אינן נכנסו מספיק לנורמה.

לפיכך מה שקורה הוא שבקהילות שמתעסקות בבעיות מטבוליות יש הטייה ברורה לכיוון אנשים עם מחלות ובהתאם השיח לגבי מה לאכול ומה לא לאכול. כפי שהוזכר בהקשר של סכרת סוג 2 השיח לרוב יהיה סביב הסוכר בדם כאשר אנשים סוכרתיים יהיו בעלי סבילות נמוכה בהרבה לפחמימות מאשר אדם בריא מטבולית ולכן השיח יהיה עם הרבה אנקדוטות של אנשים שמאכל X הקפיץ להם את הסוכר וכו’. ביחד עם זאת כפי שהסברתי את ההבדלים בין מדדי צום למדדי כתגובה לאוכל מאכל שהקפיץ את הסוכר או האינסולין מעבר למה שהוגדר על ידי המערכת הרפואית כלא בריא אינו בהכרח בעייתי אם מדדי הצום תקינים.

אנשים בעלי רקע של תנגודת אינסולין חריפה אינם מייצגים את הכלל. לפי דעתי הערבוב בין אנשים עם תנגודת אינסולין חריפה לבין אנשים בריאים מטבולית הוא שגוי ומוביל למסקנות לא נכונות.

צריך להבדיל בין צורת אכילה בזמן מחלה לבין צורת אכילה שגורמת למחלה

להשליך מדרכי אכילה של אנשים שלפעמים מאד פגועים מטבולית לאוכלוסיה הכללית זו טעות. אצל אנשים עם בעיות מטבוליות הסבילות שלהם למאכלים מסוגים שונים נמוכה זה לא הדרך בה עלינו להסתכל על תנגודת אינסולין. עלינו להבדיל בין צורת אכילה שתגרום לנו להיות חולים בעתיד לבין צורת אכילה של אנשים שחולים עכשיו וחשוב לשים לב להטייה הזאת שיש במקומות בהם יש שיח סביב דל פחמימה.

האם זה אומר שאפשר לאכול מה שרוצים כל עוד מדדי הצום תקינים? לא בדיוק.

פחמימות, כן? לא? למה לא?

הנקודות המרכזיות בקצרה עד עכשיו:

תנגודת אינסולין הינה מדד לבריאות אשר מסתמך על מדידת אינסולין נמוך.
אינסולין נמוך בצום משקף בעיקר את בריאות רקמת השומן.
אינסולין נמוך בהעמסת גלוקוז משקף בעיקר את בריאות המיטוכונדריה ומאגרי הגליקוגן.
אינסולין נמוך בצום הוא המדד עליו עלינו להסתכל במדידת תנגודת אינסולין.
יש להבדיל בין תזונה בזמן טיפול במחלה לבין תזונה הגורמת למחלה.

האם אני יכול לאכול פחמימות במידה ומדדי הצום שלי תקינים? בקצרה: כן. אבל יש כמה כוכביות חשובות.

הרעיון שפחמימות -> אינסולין גבוה -> מחלות מטבוליות הוא רעיון מקובל בקרב קהילות הדל פחמימה. למרות שישנן המון עדויות אנתרופולוגיות על שבטים שאוכלים את הרוב התזונה שלהם מפחמימות [26-28], מחקרים של Weston Price בתחום תזונת ילידים ומחקרים של תזונה נמוכה מאד בשומן וגבוהה בפחמימות אצל בני אדם מערביים [29-30] ישנם מצד שני עדויות רבות כיצד תזונה דלת פחמימות משפרת בריאות מטבולית ותנגודת אינסולין [31-32].

עם העדויות הסותרות שיש לגבי פחמימות עלינו להשתחרר מהתפיסה של פחמימה זו פחמימה ולנסות להכנס להבדלים בין הפחמימות. כפי שאני רואה את הבעיה עם הפחמימות היא בשתי דברים מרכזיים:

מידת העיבוד שלהן.
החומרים האחרים שמתלווים אליהם.

פחמימות מעובדות והבעיה ההורמונלית

אציין מאמר מעולה כדי להתחיל את ההסבר של הבעיה עם פחמימות מעובדות:

Comparison with ancestral diets suggests dense acellular carbohydrates promote an inflammatory microbiota, and may be the primary dietary cause of leptin resistance and obesity

מאמר זה נוגע בהבדלים בין המאכלים הפחמימתיים הנפוצים כיום לבין המאכלים שהיו בעבר, מאכלים בגישת הפליאו. ההבדל המרכזי הוא דחיסות הפחמימות. מה הכוונה בדחיסות הפחמימות? גרם פחמימה ל100 גרם מוצר. מאכלים שונים שיש בהם פחמימות מכילים עוד חומרים בתוכם, יש תכולה של פחמימות במאכלים. במאכלים המודרניים הדחיסות של הפחמימות היא גבוהה ביותר ומייצרת הפרדה כמעט מושלמת בין המאכלים שיש כיום לבין המאכלים שיש בטבע (לקוח מתוך המאמר שהוזכר למעלה).

בתחילת הפוסט כאשר הזכרתי את התגובה של אינסולין לאוכל דיברתי על GIP כאשר GIP מגיב לפחמימות ולא רק לכמות שלהן אלא גם למבנה שלהן. כאשר הפחמימות דחוסות זה בפועל אומר שהמבנה שלהן חופשי, זאת אומרת שאין קשרים מורכבים כמו בפולימרים של פחמימות כפי שהן נפוצות בטבע. עיבוד הפחמימות המודרני טוחן וגורס עמילנים כך שהמבנה המרחבי של הצמח, השורש או מקור הפחמימה האחר נשבר והכל הופך לאבקה אחת דחוסה. התגובה של הGIP למאכלים אלה גבוהה בהרבה בהשוואה למאכלים שקיימים בטבע כפי שראינו. GIP גבוה גורם לתגובה דלקתית בגוף [33-34] ויש אף פיתוחים נוגדי GIP כתרופה לסכרת [35]. בעיה נוספת עם פחמימות פשוטות וספיגה מהירה שלהן היא שהן לא מגיעות לחלקים תחתונים במעי שם הן גורמות להפרשה של GLP-1 שיש לו חשיבות במערכת החיסון ובתגובה תקינה לכניסה של פחמימות לגוף [36-37].

תגובת הפידבק של הגוף לכניסה של אוכל מן המעי התפתחה במשך מיליוני שנות אבולוציה, הכיולים העדינים שנעשו לתגובה ההורמונלית היחסית למזון התפתחה על סמך מאכלים שהיו קיימים סביבנו. שיבוש מנגנוני הפידבק האלה על ידי הכנסת מאכלים דחוסים בפחמימות יוצרת תופעה של חוסר איזון הורמונלי. חוסר איזון זה בהקשר של פחמימות מתבטא בהיפוגליקמיה עקב תגובת יתר של GIP לכניסת הסוכר לגוף. תגובת היתר של GIP גורמת לאינסולין לעלות יתר על המידה במידה שאינה יחסית לכמות הפחמימות שנכנסו לגוף. האינסולין נשאר גבוה יחסית למרות שחסר גלוקוז בדם מה שחוסם ייצור גלוקוז ולאחר זמן קצר גורם להרגשה של נפילת סוכר שבה אנו מרגישים רעבים מה שגורם לנו לנשנש ולאכול (כנראה) את אותם מאכלים שגרמו לנו מההתחלה לנפילת סוכר [38] כך שאנו לא נכנסים אף פעם למצב של צום ארוך וממושך.

אני מפרט יותר על GIP, GLP-1 והתופעות הקשורות אליהן בפוסט נפרד – הורמוני המעי ומזון מעובד

דוגמא לנפילת הסוכר המתרחשת כאשר צורכים תפוח כל פעם בדרך עיבוד שונה. כאשר גורסים את כולו למיץ מתקבלת תגובת יתר של האינסולין מה שגורם לנפילת סוכר בהמשך. תופעה זו אינה מתרחשת כאשר צורכים את התפוח בצורתו הטבעית [38].

תיאור סמכתי של העלייה והירידה בגלוקוז לאורך היום:

דלקתיות, חיידקים ומערכת החיסון

דחיסות פחמימות גבוהה אינה גורמת רק להפרעה הורמונלית של GIP ואינסולין אלא לגם להפרעה בפלורת המעי והחיידקים שלו. חיידקים מסוימים מסוג Gram-negative במעי הדק מכילים מעטפת תאית הנקראת LPS (שם מלא lipopolysaccharide) אשר בעת חדירה לגוף יוצרים תגובה דלקתית חזקה [39-40]. למעשה במחקרים רבים כאשר רוצים לייצר תגובה דלקתית בתאים חושפים אותם לLPS, זוהי שיטה מקובלת. Escherichia coli החיידקים מהם מגיע הLPS משגשגים על פחמימות פשוטות [41], כאשר ככל שהזמינות של הפחמימות גדולה יותר קרי הן דחוסות יותר החיידקים משגשגים יותר. אותן פחמימות דחוסות וזמינות הנפוצות בשפע בתזונה מערבית.

אפשר לקרוא בהרחבה על הקשר בין דלקתיות, מערכת החיסון ומטבוליזם בתחום מחקר הנקרא immunometabolism שנמצא בתנופה בתקופה האחרונה [67-69] ובפוסט המוקדש לנושא דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה ומחלות מטבוליות.

מעבר לLPS שינוי בפלורת המעי מקושרת לתנגודת אינסולין, דלקתיות ובעיות נוספות כמו מחלות אוטואימוניות [42-45]. רעלנים נוספים כמו לקטינים (Lectins), גלוטן והמון רעלנים נוספים כמו Phytic acid, Saponins, Oligosaccharides, Oxalates, Cyanide יכולים לגרום לתגובה דלקתית ולתגובת יתר של מערכת החיסון. חדירות המעי על ידי הפרעה למערכת האיזונים העדינה שבו דרך החיידקים והחלבונים ששומרים על ההפרדה בין המעי (שטכנית זה נחשב אזור מחוץ לגוף) אל פנים הגוף (כמו Zonulin) מקושר לשלל מחלות ותגובות דלקתיות [46-48]. המעי מכיל את הכמות הגבוהה ביותר בגוף של תאים של מערכת החיסון ולא סתם, זהו קו ההגנה הראשון כנגד כניסה של חומרים זרים לגוף. החדרה של רעלנים לגוף יכולה ליצור תגובה חזקה של דלקתיות ושל מערכת החיסון.

הדגמה של חדירות מעי והתגובה הדלקתית:

רעלנים אלו מגיעים ממאכלים המכילים פחמימות. בצורות הכנה מסורתיות משתמשים בהרבה טכניקות שמנטרלות את הרעלנים אך בשיטת העיבוד המודרנית לא משתמשים באותן טכניקות. בכל צמח או מקור פחמימה אחר יש חומרים ורעלנים שונים הנדרשים בשיטת עיבוד ונטרול שונה. אחד מן הדברים שרואים על תרבויות של שבטים ילידיים שחיים על כמות גבוהה של פחמימות שאלו שורשים ולא דגנים כאשר גם השורשים עוברים תהליך של נטרול אחרת הם עלולים להיות רעילים כמו הcassava שנפוץ בדרום אמריקה. אחת הדוגמאות לרעילות והבעייתיות של דגנים כמקור תזונה מרכזי הוא אצל הפרעונים הקדמוניים.

הפרעונים הקדמונים מהווים דוגמא מעניינת משום שהם חנטו הרבה מן האנשים שלהם הדבר המאפשר לנו לנתח את הגופות שלהם מעבר לשלדים ולהסתכל גם על הרקמות הרכות שלהם. בנתיחות גופה שעשו למומיות נמצא שלמספר רב מהם יש הסתיידות עורקים חמורה וסימנים של דלקתיות [49-51]. בתיאור של טקסטים רפואיים ממצרים יש תיאורים המזכירים התקף לב כמו כאב חד בחזה והתמוטטות של אנשים (The Papyrus Scrolls). מה אכלו המצריים? התרבות המצרית התבססה בעיקר על דגנים ולחם כמקור המזון העיקרי שלה [52-53]. יש כאן דוגמא של קבוצת בקרה ברמה מדהימה שלא ניתן לשחזר כיום. קבוצת אנשים שחיים על אוכל אורגני, מעובד מסורתית, עם שמש, פעילות גופנית, ללא רעלנים של הסביבה המודרנית, ללא קרינה, דל שומן וגבוה בדגנים. בדיוק כמו שמצפים ממנו לאכול ולהתנהג כדי להיות בריאים אך בכל זאת נתיחת הגופות שלהם מראה שהם היו עם מחלות לב ודלקתיות.

פחמימות ותזונה קטוגנית

כפי שהוזכר בתחילת הפוסט אחד הצעדים המרכזיים בגישה של תזונה קטוגנית הוא הגבלת הפחמימות כדי להגיע למצב של קטוזיס. מי שרוצה להכנס לקטוזיס די חייב להגביל את הפחמימות שלו משיקוליים קינטיים של ייצור קטונים בכבד. את ההסבר הביוכימי המלא אפשר למצוא בויסות ריכוז גופי הקטון בדם. לקטוזיס וגופי קטון יש יתרונות בריאותיים מעבר לאינסולין נמוך ותנגודת אינסולין. הם משפרים את בריאות המיטוכנדריה [65], מורידים דלקתיות [64] ובעלי יתרונות משמעותיים לבריאות קוגנטיבית [66]. לפיכך שיקול נוסף אכילת פחמימות הוא השיקול הקטוגני.

פחמימות הן פרוקסי למזון מעובד ודלקתי

הבעיה עם פחמימות בעיקר בזמן המודרני היא שהן פרוקסי טוב מאד למזון מעובד ומלא ברעלנים אך כפי שהוזכר לא כל הפחמימות הן כאלה

אנו רואים דוגמאות של תזונה מבוססת פחמימות שיודעות לנטרל את הרעלנים ולהימנע ממידה יתרה של פחמימות כך שהדלקתיות ותנגודת האינסולין נמנעות. הורדת הפחמימות מהתפריט זה צעד ראשוני וקל להורדת מזונות בעיתיים בעיקר למי שסובל ממחלות אוטואימוניות ובעיות של דלקתיות.

תיאוריית הפחמימות-אינסולין-השמנה

תיאוריית הCarbohydrate-Insulin Model of Obesity עולה מדי פעם לכותרות כאשר יש טיעונים משהי אנשים מרכזיים בדיון. David S. Ludwig שתומך בתיאוריה עם מאמרים כמו The Carbohydrate-Insulin Model of Obesity Beyond “Calories In, Calories Out” ומהצד השני Kevin Hall עם מספר מחקרים שהוא הוציא שסותרים את התיאוריה לטענתו [54-55]. מבלי להכנס לניתוח המחקרים עצמם ומה אפשר להסיק או אי אפשר להסיק מהם אני רוצה לגעת בדיון סביב התיאוריה הזאת בהקשר של הפוסט הזה ואינסולין נמוך.

תיאוריית Carbohydrate-Insulin Model of Obesity מדברת על כך שאנו אוכלים מאכלים עם הרבה פחמימות שהן גורמות לתגובה אינסולינית מוגברת ובהתאם אנו משמינים כי אינסולין חוסם שריפת שומן, זו התיאוריה על רגל אחת. כפי שהסברתי עד עכשיו בפוסט הזה הבעיה עם אינסולין גבוה היא לא בהכרח כתגובה לאוכל אלא בצום. בעוד שהתיאוריה מתעסקת באפקט האינסוליני של האוכל בזמן הצריכה שלו התיאוריה צריכה להתמקד באינסולין גבוה בצום. אינסולין גבוה בצום הוא זה שחוסם שריפת שומן ברוב המוחלט של שעות היום והוא זה שמקושר להפרעה באיתות הרעב ובצריכת היתר של האוכל.

במחקרים על עכברים הזרקה מתמדת של אינסולין נותנת תוצאות מעורבות בין עלייה במשקל בטווח הקצר, עלייה בכללי וירידה בטווח הארוך עקב דיכוי הרעב [56-58]. אצל בני אדם אנו רואים שהזרקה מתמדת של אינסולין ובעיקר רציפה מקושרת לעלייה במסת השומן [59-62] כאשר מחקרים אלו נעשו בטווח זמן ארוך בהרבה מאשר מחקרים בחיות ולכן מציגים פיזיולוגיה יותר רלוונטית. אם זה עקב ירידה בהוצאה הקלורית, שריפת שומן מופחתת ובהתאם עלייה במסת השומן, אכילה מוגברת, ירידה במסת השריר או כל סיבה אחרת ההתמקדות של תיאוריית האינסולין צריכה להיות על אינסולין בצום.

עלייה של האינסולין בצום לרמות כרוניות המקושרות לתנגודת אינסולין לוקחת זמן, לעיתים עשורים של אכילה בעייתית. לכן מחקרים שנמשכים שבועיים-חודש ומנסים לבדוק את מודל האינסולין כגורם להשמנה לא רלוונטים משום ש:

הבעיה היא לא התגובה האינסולינית לאוכל אלא אינסולין גבוה בצום

סיכום

הנקודות המרכזיות בפוסט:

תנגודת אינסולין הינה מדד לבריאות אשר מסתמך על מדידת אינסולין נמוך.
אינסולין נמוך בצום משקף בעיקר את בריאות רקמת השומן.
אינסולין נמוך בהעמסת גלוקוז משקף בעיקר את בריאות המיטוכונדריה ומאגרי הגליקוגן.
אינסולין נמוך בצום הוא המדד עליו עלינו להסתכל במדידת תנגודת אינסולין.
יש להבדיל בין תזונה בזמן טיפול במחלה לבין תזונה הגורמת למחלה.
פחמימות מעובדות גורמות לתגובה הורמונלית לא מאוזנת.
רעלנים שמגיעים עם הפחמימות גורמים לדלקתיות, חדירות במעי ופלורת מעי לא תקינה.
מחלות מטבוליות, השמנת יתר ובעיות הקשורות לאינסולין גבוה צריכות להיות מקושרות לאינסולין בצום ולא לתגובה לאוכל.

תנגודת אינסולין הינה המדד החשוב ביותר לבריאות שלנו כאשר היא למעשה בעיה בויסות מקורות האנרגיה של הגוף כפי שאני רואה אותה. אינסולין נמוך הוא סממן לכך שהמערכת מצליחה לאזן את עצמה בצורה תקינה כאשר על איזה אינסולין מדובר? אינסולין בצום. אינסולין גבוה בצום מצביע בעיקר על בעיה בלאחסן שומן אך ללא ספק גם מקושר לתת תפקוד של המיטוכונדריה ברקמת השומן ובשרירים בפרט. כשמזכירים את המושג אינסולין נמוך יש צורך להפריד בין אינסולין נמוך בצום לבין אינסולין נמוך כתגובה לאוכל, אלו שתי תופעות עם הרבה במשותף אך מציגות תופעה פיזיולוגית שונה.

מתוך הבנה זו אצל אנשים בריאים ללא מחלות מטבוליות אין בהכרח צורך להמנע ממאכלים שלא שומרים על האינסולין נמוך לאחר האוכל. העלייה באינסולין עצמו היא לא בעיה אלא תופעה תקינה וחשובה בתגובה של הגוף למזון אלא הבעיה היא בפחמימות מסוגים מסויימים בעלי איפיון מעובד ורעלנים שמגיעים ביחד איתם. כאשר צורכים מזון שגורם לתגובה של GIP, אינסולין והורמונים נוספים בצורה לא פרופורציונלית להרכב המזון אנו מקבלים ייתכנות לבעיות מטבוליות בטווח הארוך.

המטרה שלנו בבריאות לשמור על האינסולין נמוך צריכה להתמקד באינסולין בצום כאשר כפי שהוסבר ייתכנו מספר בעיות עם מדידת אינסולין בצום ולכן תמיד כדאי לשלב מספר מדדים שונים כדי לאבחן האם המערכת נמצאת בסטטוס אנרגטי גבוה קרי תנגודת אינסולין.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: שומן גורם לתנגודת אינסולין

מקורות

[1] –Insulin Resistance as a Predictor of Age-Related Diseases, Francesco S. Facchin, 2001. Link.

[2] – An insulin index of foods: the insulin demand generated by 1000-kJ portions of common foods, S H Holt, 1997. link.

[3] – Comparison of a carbohydrate-free diet vs. fasting on plasma glucose, insulin and glucagon in type 2 diabetes, Gannon MC, 2015. link.

[4] – Surrogate measures of insulin sensitivity vs the hyperinsulinaemic–euglycaemic clamp: a meta-analysis, Julia Otten, 2014. link.

[5] – Intramyocellular lipid concentrations are correlated with insulin sensitivity in humans: a 1H NMR spectroscopy study, Krssak M, 2012, link.

[6] – Mitochondrial H2O2 emission and cellular redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans, Ethan J. Anderson, 2009. link.

[7] – A Ceramide-Centric View of Insulin Resistance, Scott A.Summers, 2012. link.

[8] – Insulin Regulation of Lipolysis in Nondiabetic and IDDM Subjects, Michael D Jensen, 1989. link.

[9] – The Relationship between Glucose Disposal in Response to Physiological Hyperinsulinemia and Basal Glucose and Free Fatty Acid Concentrations in Healthy Volunteers, Tracey McLaughlin, 2000, link.

[10] – MIncretin hormones: Their role in health and disease. TMichael A. Nauck MD. 2018. link.

[11] – Particle size of wheat, maize, and oat test meals: effects on plasma glucose and insulin responses and on the rate of starch digestion in vitro. F Heaton KW. 1988. link.

[12] – Physical factors Influencing postprandial glucose and insulin responses to starch. K O’Dea. 1980. link.

[13] – Comparison of a carbohydrate-free diet vs. fasting on plasma glucose, insulin and glucagon in type 2 diabetes, Gannon MC, 2015. link.

[14] – Thiazolidinediones in the Treatment of Insulin Resistance and Type II Diabetes, Alan R Saltiel, 1996. link.

[15] – Surgical implantation of adipose tissue reverses diabetes in lipoatrophic mice, Marc L. Reitman, 2000. link.

[16] – David E. Kelley, Jing He, Elizabeth V. Menshikova and Vladimir B. Ritov (2002) Dysfunction of Mitochondria in Human Skeletal Muscle in Type 2 Diabetes. link.

[17] – Sergio Di Meo, Susanna Iossa and Paola Venditti (2017) Skeletal muscle insulin resistance: role of mitochondria and other ROS sources. link.

[18] – William I. Sivitzcorresponding author and Mark A. Yorek (2010) Mitochondrial Dysfunction in Diabetes: From Molecular Mechanisms to Functional Significance and Therapeutic Opportunities. link.

[19] – Jeong-a Kim, Yongzhong Wei, James R. Sowers (2008) Role of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance. link.

[20] – Effect of Short-Term Free Fatty Acids Elevation on Mitochondrial Function in Skeletal Muscle of Healthy Individuals, Alberto O. Chavez, 2010. link.

[21] – Systemic Inflammation Predicts All-Cause Mortality: A Glasgow Inflammation Outcome Study, David S. Morrison, 2015. link.

[22] – Frühbeck, Gema. Adiponectin – leptin ratio: a promising index to estimate adipose tissue dysfunction. Relation with obesity – associated cardiometabolic risk. 2017, link.

[24] – Insulin Therapy for Type 2 Diabetes, J. Hans DeVries, 2009. link.

[25] – Insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle, adipose tissue and liver: a positron emission tomography study, Pirjo Nuutila, 2018. link.

[26] – Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span, 2007, Willcox BJ. link.

[27] – The food and nutrient intakes of the Tarahumara Indians of Mexico, M T Cerqueira, 1979. link.

[28] – Epidemiological studies in a total highland population, Tukisenta, New Guinea: Cardiovascular disease and relevant clinical, electrocardiographic, radiological and biochemical findings, 1973, P.F.Sinnett. link.

[29] – Role of diet and exercise in the management of hyperinsulinemia and associated atherosclerotic risk factors, 1992, Barnard RJ. link.

[30] – Effect of diet and exercise intervention on the growth of prostate epithelial cells, 2008, R J Barnard. link.

[31] – Improvement in Glycemic and Lipid Profiles in Type 2 Diabetics with a 90-Day Ketogenic Diet, Chase M. Walton, 2019. link.

[32] – Long-Term Effects of a Novel Continuous Remote Care Intervention Including Nutritional Ketosis for the Management of Type 2 Diabetes: A 2-Year Non-randomized Clinical Trial, Shaminie J. Athinarayanan, 2019. link.

[33] – GIP Increases Adipose Tissue Expression and Blood Levels of MCP-1 in Humans and Links High Energy Diets to Inflammation: A Randomised Trial, Andreas F H Pfeiffer, 2015. link.

[34] – Link Between GIP and Osteopontin in Adipose Tissue and Insulin Resistance, Valeriya Lyssenko, 2013, link.

[35] – GIP(3-30)NH2 is an efficacious GIP receptor antagonist in humans: a randomised, double-blinded, placebo-controlled, crossover study, Filip K. Knop, 2017. link.

[36] – GLP-1 Response to Sequential Mixed Meals: Influence of Insulin Resistance, Ele Ferrannini, 2017. link.

[37] – Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity, diabetes and psoriasis, D. O’Shea, 2011. link.

[38] – DEPLETION AND DISRUPTION OF DIETARY FIBRE, L.F. Burroughs, 1977, link.

[39] – TLR4 links innate immunity and fatty acid–induced insulin resistance, Jeffrey S. Flier, 2006. link.

[40] – A guide to immunometabolism for immunologists, Jeff Rathmell, 2016. link.

[41] – The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates, Michiel Kleerebezem , 2012. link.

[42] – Changes in endotoxin levels in T2DM subjects on anti-diabetic therapies, Alison L Harte , 2009. link.

[43] – Gut microbiota modulate neurobehavior through changes in brain insulin sensitivity and metabolism, C. Ronald Kahn, 2018. link.

[44] – Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet–Induced Obesity and Diabetes in Mice, Rémy Burcelin, 2008. link.

[45] – Modulation of Immune Function by Dietary Lectins in Rheumatoid Arthritis, M S Hickey, 2000. link.

[46] – Intestinal Permeability and IgA Provoke Immune Vasculitis Linked to Cardiovascular Inflammation, Magali Noval Rivas, 2019. link.

[47] – Glucose alters the symbiotic relationships between gut microbiota and host physiology, Fernando F. Anhê, 2020. link.

[48] – Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases, Alessio Fasano, 2013. link.

[49] – The Earliest Record of Sudden Death Possibly Due to Atherosclerotic Coronary Occlusion, WALTER L. BRUETSCH, 1959. link.

[50] – Why Did Ancient People Have Atherosclerosis?: From Autopsies to Computed Tomography to Potential Causes, Caleb E.Finch, 2014. link.

[51] – Atherosclerosis in Ancient Egyptian Mummies: The Horus Study, Gregory S Thomas, 2011. link.

[52] – Bread in Ancient Egypt Bread in Ancient Egypt, Venice Ibrahim Attia , 2017, link.

[53] – Diet of ancient Egyptians inferred from stable isotope systematics, AlexandraTouzeau, 2014. link.

[54] – A plant-based, low-fat diet decreases ad libitum energy intake compared to an animal-based, ketogenic diet: An inpatient randomized controlled trial, Kevin Hall, 2020. link.

[55] – Energy expenditure and body composition changes after an isocaloric ketogenic diet in overweight and obese men, Kevin D Hall, 2016. link.

[56] – Chronic intrahypothalamic infusions of insulin or insulin antibodies alter body weight and food intake in the rat, Sebastian P.Grossman, 1992. link.

[57] – Effect of chronic insulin administration on food intake and body weight in rats, Marie B.Destefano, 1991. link.

[58] – Concomitant food intake and adipose tissue responses under chronic insulin infusion in rats, Christiane Larue-Achagiotis, 1988. link.

[59] – Efficacy of Continuous Subcutaneous Insulin Infusion in Type 2 Diabetes Mellitus: A Survey on a Cohort of 102 Patients with Prolonged Follow-Up, Yves Reznik, 2010. link.

[60] – Weight gain during insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus, Simon Heller, 2004. link.

[61] – The Effect of Long-Term Use of U-500 Insulin Via Continuous Subcutaneous Infusion on Durability of Glycemic Control and Weight in Obese, Insulin-Resistant Patients with Type 2 Diabetes, Wendy Lane, 2013. link.

[62] – Intensive Insulin Therapy and Weight Gain in IDDM, Michael G Carlson, 1993. link.

[63] – The insulinogenic effect of whey protein is partially mediated by a direct effect of amino acids and GIP on β-cells. Patrik Rorsman. 2012. link.

[64] – β-Hydroxybutyrate Deactivates Neutrophil NLRP3 Inflammasome to Relieve Gout Flares, Vishwa Deep Dixit, 2017. link.

[65] – The ketogenic diet increases mitochondrial glutathione levels, Manisha Patel, 2008. link.

[66] – Ketogenic Diet in Neuromuscular and Neurodegenerative Diseases, Gerardo Bosco, 2014. link.

[67] – Targeting immunometabolism as an anti-inflammatory strategy, Luke A. J. O’Neill, 2020. link.

[68] – Foundations of Immunometabolism and Implications for Metabolic Health and Disease, Gökhan S. Hotamisligil, 2017. link.

[69] – An Integrated View of Immunometabolism, Jerrold M. Olefsky, 2018. link.

[70] – Differential effects of casein versus whey on fasting plasma levels of insulin, IGF-1 and IGF-1/IGFBP-3: results from a randomized 7-day supplementation study in prepubertal boys, Michaelsen KF, 2007. link.