בעיית תאי השומן הקטנים

בהמשך לסדרת הפוסטים על רקמת השומן (כגון: דלקתיות ברקמת השומן, מדידת בריאות רקמת השומן, רזה זה לא בהכרח בריא על השומן שבפנים, השתלת שומן מרפאת תנגודת אינסולין, ההשמנה שרואים וההשמנה שלא רואים ועוד) אציג מדד נוסף לבריאות רקמת השומן והוא היחס בין תאי השומן הגדולים לקטנים המייצג את היכולת של תאי השומן לספוג אנרגיה עודפת בגוף. למרות שאנו באינטואיציה חושבים שתאי שומן קטנים הם טובים יותר במקרה של בריאות מטבולית תאי שומן קטנים יכולים להצביע על בעיה.

רמת הפוסט: מתעניין

התפלגות גודל תאי השומן באוכלוסיה

תיאור הנבדקים

במחקר [1] חילקו אנשים במשקל יתר ל2 קבוצות על פי הקריטריון של מדידת תנגודת אינסולין בהעמסת סוכר ואינסולין.

מתיאור הנבדקים אפשר לשים לב לכמה נקודות חשובות. הBMI של שתי הקבוצות זהה כמו כן רמת הסוכר בדם אבל למרות זאת יש שוני משמעותי במדד הSSPG שהוא המדד הרלוונטי לתנגודת אינסולין. מדד הSSPG אומר בקצרה כמה סוכר הגוף מסוגל לקחת עבור ריכוז מסויים של אינסולין שהוזרק לך. ככל שערך הSSPG יותר גבוה זה אומר שיש לך יותר סוכר בדם והגוף לא מצליח להכניס את הסוכר לתאים לכן ערך SSPG נמוך מראה על רגישות גבוהה לאינסולין. מקובל לאבחן סכרת על ידי רמת הסוכר בדם אך ניתן לראות בבירור כיצד ממד זה אינו מדוייק כלל. מדד מעניין נוסף הוא הטריגליצרידים, ניתן לראות שלנבדקים עם התנגודת אינסולין יש פי 2 טריגליצרידים בדם. מדד חשוב זה מוסבר על ידי הקשר בין שומן לתנגודת אינסולין.

פרופיל התפלגות תאי השומן

עבור כל נבדק נלקחה דגימה של שומן לבן תת עורי (יש חשיבות למיקום וסוג השומן שלוקחים) ובדקו את התפלגות גודל תאי השומן. עבור התפלגות זו הוצאו 2 מדדים שיעזרו לפרש את הגרף המתקבל. מדד אחד נקרא nadir והוא מתאר את הנקודה הנמוכה ביותר בין 2 קבוצות התפלגות מרכזיות. מדד שני מתייחס לקבוצת תאי השומן הגדולים, אלו שאחרי הnadir, והוא מצביע על קוטר תא השומן בעל ההסתברות הגדולה ביותר בקבוצה זו. גרף הבא ניתן לראות בצורה טובה יותר את המושגים שהוצגו:

בגרף a מוצגים הנבדקים עם התנגודת אינסולין בגרף b הרגישים לאינסולין. בציר y מיוצג ההתפלגות היחסית של קוטר מסויים של תא שומן ובציר x את הקוטר שלו במיקרומטר. עבור תאי שומן קטנים ניתן לראות שהם מהווים את השכיחות הגבוהה ביותר בתוך הרקמה. השוני בין הקבוצות מתבטא בעיקר במיקום הnadir כפי שניתן לראות בצורה טובה יותר בטבלה הבאה:

מתוך התוצאות רואים שאין שוני סטטיסטי בין קוטר התאים הממוצע והחציוני של הנבדקים, מדד זה אינו יעיל במקרה זה על מנת לאבחן את השוני בין הקבוצות. ערך הnadir לבעלי התנגודת אינסולין היה גבוה יותר בהשוואה לאלו הרגישים לאינסולין. מדד זה אומר שלבעלי התנגודת אינסולין יש יותר תאים קטנים ופחות תאים בקבוצת התאים הגדולים. 58% מהתאים נחשבים קטנים אצל האנשים עם התנגודת אינסולים לעומת 46% אצל האנשים הרגישים לאינסולין. היחס בין התאים קטנים לגדולים שונה סטטיסטית בין הקבוצות: 1.59 לעומת 0.94. ככל שהיחס יותר נמוך כך יש יותר תאים גדולים והמצב המטבולי טוב יותר. מדד נוסף שאפשר לראות הוא שאין שוני בקוטר התאים הגדולים עם ההסתברות הגבוהה ביותר.

שילוב כל המדדים האלו אומרים למעשה שהבעיה ברקמת השומן היא לא תאים גדולים מדי אלא שאין מספיק תאים גדולים.

מתוך המחקר:

“We interpret these data to suggest that insulin resistance in obese individuals occurs not because they have larger adipose cells, as has previously been suggested [13, 15], but rather, at least in part, as a result of their inability to respond to the need to store excess energy (triacylglycerol) by increasing the production of fully differentiated, mature adipose cells.”

מדדים גנטיים

בדיקת רמת הפעילות של הגנים הקשורים בחלוקה של תאים השומן מראה הבדלים משמעותיים בין הקבוצות. עבור קבוצת הנבדקים עם התנגודת אינסולין הגנים הרלוונטים אינם פעילים כמו אצל הנבדקים הרגישים לאינסולין דבר המראה על חוסר פעילות של תאי השומן שלהם ובהתאם לכך היכולת לגדול.

כפי שניתן לראות בטבלה נמדד גם הAdiponectin שכפי שהוסבר בפוסט מדידת בריאות רקמת השומן הורמון המעודד גדילה והתפתחות של תאי שומן חדשים. אצל הנבדקים עם התנגודת אינסולין ניתן לראות ערכים נמוכים, עד כדי חצי מהנבדקים הרגישים. דבר זה מחזק עוד יותר את ההשערה הזאת בכך שלנבדקים עם התנגודת אינסולין אכן יש בעיה של גדילה של תאי שומן חדשים. כמו כן באמצעות Adiponectin ניתן למצוא קורלציה לתנגודת אינסולין כפי שהוסבר בפוסט הרלוונטי.

הירידה בביטוי של GLUT4 מתאימה לתצפית שבתאי שומן גדולים יש מחסור בקולטני GLUT4 ובעיה להגיע אל הממברנה של התא [9]. קולטני GLUT4 אחראיים על לקיחת הגלוקוז מהדם אל התא וירידה בכמות הגלוקוז הנכנסת אל התא השומן היא תנגודת אינסולין בהגדרה.

” In this study, we demonstrated that adipocyte hypertrophy indeed induced insulin resistance, partly through impaired GLUT4 trafficking, concomitant with cortical actin disorganization”

במחקר [4] שבדק קשר בין גודל תאי השומן לתנגודת אינסולין נבדקו אנשים על פי משקל הגוף, גודל תאי השומן וייחוס גנטי להשמנה או סכרת. הייחוס הגנטי נקבע על ידי כך שאחד מקרובי המשפחה בדרגה הראשונה הוא סוכרתי או הBMI של Obese.
במחקר נמצא שאנשים רזים עם ייחוס גנטי לסכרת מראים תאי שומן בטני גדולים יותר ביחס למה שמצופה מאנשים במשקל גוף זה. בנוסף לכך ככל שתאי השומן שלהם גדולים יותר כך תנגודת האינסולין חזקה יותר. כאשר בודקים אנשים במשקל עודף אך ללא נטייה גנטית ללא סכרת נמצא שגודל תאי השומן שלהם בגודל קטן מהמצופה. מכאן מסיקים החוקרים שנטייה גנטית היא בעלת מרכיב משמעותי בפיתוח סכרת והיכולת של תאי השומן לגדול בהתאם לצורך. מסת השומן אינה משנה כאשר תאי השומן יכולים לגדול בצורה מתאימה למסת השומן.

.”Taken together, these data suggest that a genetic predisposition for Type 2 diabetes is associated with an impaired ability to recruit and/or differentiate new adipose cells to store excessive lipids. This finding is consistent with our previous results that diabetes heredity in non-obese subjects is frequently associated with markers of a dysregulated adipose tissue, inappropriate adipose cell hypertrophy and reduced circulating adiponectin levels.”

במחקר [10] רגישות לאינסולין נמצאה בקורלציה לגודל הממוצע של תאי שומן ולא לאחוז השומן בגוף. זה מחקר על האינדיאנים של פימה (די מפורסמים בספרות) כאשר עשו להם בדיקות של תנגודת אינסולין דרך העמסת גלוקוז (OGTT).

“After adjusting for age, sex and per cent body fat, mean subcutaneous abdominal adipocyte size was 19 % and 11 % higher in subjects with diabetes and IGT, compared with those with NGT (p < 0.001). Insulin sensitivity was inversely correlated with mean subcutaneous abdominal adipocyte size (r = –0.53, p < 0.0001), even after adjusting for per cent body fat (r = –0.31, p < 0.001)”

אלא שהוגדרו כסוכרתיים היו בעלי אחוז שומן גבוה יותר (19%) ובעלי גודל תא שומן ממוצע גבוה יותר (11%) אבל כאשר עושים הפרדת משתנים גודל תא השומן ולא אחוז השומן מנבא את הסכרת.

“In 108 NGT subjects followed over 9.3 ± 4.1 years (33 of whom developed diabetes), enlarged mean subcutaneous abdominal adipocyte size but not high per cent body fat, was an independent predictor of diabetes”

“low insulin sensitivity and acute insulin secretory response [relative hazard 10th vs 90th centile (95 % CI): 5.8 (1.7–19.6), p < 0.005]. In 28 NGT subjects with a 9 % weight gain over 2.7 ± 1.3 years, changes in insulin sensitivity were inversely and independently related to changes in mean subcutaneous abdominal adipocyte size and per cent body fat”

דלקתיות ברקמת השומן מעכבת גדילה של תאים

בדיקת השפעת הדלקתיות

מחקר [2] שבדק את יכולת התפלגות תאי השומן בחשיפה לגורמים דלקתיים מצא שהם מעכבים את התחלקות תאי השומן. תאי שומן לבנים מהשכבה התת עורית סומנו בSAT ומהשומן הפנימי סומנו בVAT. לאחר מכן חשפו את התאים למאקרפוג’ים מסוג CD14 (על מאקרופג’ים והסוגים שלהם אני מפרט בדלקתיות ברקמת השומן) ובדקו את יכול התחלקות שלהם וביטויים גנטיים נוספים.

תוצאות מעניינות מתוך הטבלה הם קודם כל היכולת של תאי הSAT להתחלק עם חשיפה לדלקתיות. ניתן לראות שעם החשיפה של לCD14+ יכולת החלוקה של התאים יורדת. בהמשך למחקר הקודם שראינו על הקשר בין תנגודת אינסולין ליכולת החלוקה של התאי השומן אנו מבינים שלאנשים עם תנגודת אינסולין ככל הנראה יש דלקתיות מוגברת בתאי השומן.

נתון מעניין מהתוצאות הוא ההבדל בין SAT לVAT. ניתן לראות שVAT אינו מושפע ממדדי דלקתיות על כושר החלוקה שלו. כפי שהזכרתי לפני כן יש חשיבות לסוג השומן עליו מדברים כאשר מדברים על רקמת השומן. אגירת השומן שלנו מתבצעת בעיקר בSAT. רקמת זו היא בהתאם רגישה לשינויים בדלקתיות ובמדדים אחרים המשפיעים על יכולת אגירת השומן שלה. ביטוי נוסף לכך הוא על ידי Adiponectin שכמעט ואינו מבוטא בVAT לעומת הSAT כך שחלבון המאותת על המקום הפנוי לאגירת שומן נמצא בעיקר בSAT. כמו כן ניתן לראות כיצד דלקתיות מורידה את הביטוי של הגנים של Adiponectin בתאים כך שהוא מאותת על פחות מקום פנוי.

קורלציה נוספת מתוך המחקר בין יכולת התחלוקת התאים למדדים מטבולים כמו אינסולין בצום וHOMA-IR:

במחקר [11] בדקו את ההשפעה של TNF-α על הביטוי של GLUT4 בתא. כאשר יש ירידה בביטוי הגנטי של GLU4 בתא שמוביל לירידה בגנים התלויים בגדילה והתפתחות של התא. כמו כן נמצא שהוא מוריד את הביטוי של PPARγ ובכך את היכולת של התאים להתחלק [12].  המקור של TNF-α יכול להגיע מכל מקום שיש דלקתיות בגוף אבל ככל הנראה מגיע בעיקר מהשומן הפנימי כתגובה לLPS.

“When present in cultures of confluent adipogenic 3T3-L1 or TA1 cells, TNFα inhibits their differentiation to adipocytes. TNFα-treated cells fail to express adipocyte-specific genes and to accumulate intracellular lipid droplets”

גודל התא ודלקתיות

במקרה של דלקתיות בתאי שומן יש משוב חיובי בין גודל התא לרמת הדלקתיות שבו כך שיש כאן את בעיית הביצה והתרנגולת. ככל שתא השומן גדל כך הוא מפתח היפוקסיה, מחסור בחמצן בתא. מחסור בחמצן בתא מעלה את מדדי הדלקתיות שהם בתורם מונעים מהתא להתחלק ובכך מכריחים אותו לגדול על מנת לקבל את האנרגיה העודפת בגוף וכך המעגל חוזר על עצמו.

מתוך מאמר הסקירה [3]:

באיור מודגם כיצד ככל שהתא גדל כך ריכוז החמצן בו יורד. בהתאם לכך גורמים דלקתיים כמו leptin, IL-6 and chemrin עולים בעוד גורמים אנטי דלקתיים יורדים. הכוכבים האדומים באיור מייצגים מאקרופג’ים והעיגולים הכתומים המוקפים על ידי המאקרופג’ים הם תאי שומן מתים.

קטע נוסף מתוך [3] על הקשר בין גודל תאי השומן למטבוליזם:

“Insulin-resistant hypertrophic adipocytes exhibit an increased basal rate of lipolysis and the resultant unesterified FA and cholesterol overflow to muscles and liver (165,167,168). This ‘spill-over’ from large adipocytes into ectopic sites that are not designed primarily for lipid storage is theorized to be a major trigger of systemic insulin resistance. The contribution of different adipose depots to such free FA (FFA) and cholesterol leakage varies between different pads. For example, although visceral adipocytes are generally smaller than subcutaneous adipocytes, their transmembrane FFA efflux is higher (169,170). Considering the fact that the greatest source of FFA release into the  circulation is from adipose, visceral adipocytes assume special importance in systemic and portal FA flux, draining directly to the liver, and increasing systemic insulin resistance.”

מעבר החמצן בתור התא מוגבל עקב גודלו ועקב החדירות שלו כפי שנמדד במחקר הבדק את השפעת ההיפוקסיה על תאי השומן [8].

“Considering that oxygen diffusion is limited at most to 100 μm, hypertrophied adipocytes up to 140–180 μm in diameter are assumed to be in a relatively hypoxic state. However, in our study, pimonidazole staining was detected in small as well as large adipocytes of obese animals. These results suggest that reduced perfusion capacity rather than cell size seems the main culprit for tissue hypoxia.”

הורמני הדחק

תופעה נוספת הקשורה להפרעה למחזוריות הטבעית של קורטיזול היא עלייה במסת השומן. שיבוש במחזוריות הטבעית של הורמוני האנדרל גורמים להפרעה בבקרה על הגדילה של תאי שומן חדשים [13]. במחקר מוצג כיצד פולסים של קורטיזול משנים את הבקרה על התפתחות תאי שומן חדשים. סטרס כרוני גורם שיכול להתבטא בקורטיזול גבוה גורם לגדילת תאי שומן חדשים בקצב גבוה יותר מאשר המחזוריות הטבעית של הגוף מה שמוביל לצבירת שומן מוגברת. מה גורם לסטרס כרוני? שינה לא סדירה, בעיות בחיים אישיים ועוד שלל גורמים של אורח חיים מודרני שגורמים לנו תמיד להיות בסטרס.

רגולציה קצרת טווח מול רגולציה ארוכת טווח של התפתחות תאי שומן חדשים מודגמת בגרף למטה. הרגולציה ארוכת הטווח אחראית למצב הsteady state, בערך 1% מהתאי השומן החדשים יגיעו לבגרות.
אבל כאשר יש פולס ארוך של הטווח הקצר על ידי סטרס זה גורם לעודף תאי שומן להגיע לבגרות. החוקרים שמו לב שאם יש פולסים של 12 שעות זה לא מספיק כדי לגרום לתאים לגדול מעבר לרמת הsteady state. רק פולסים ארוכים יותר של 24-48 גרמו לעלייה בתאי השומן. במילים אחרות סטרס כרוני או לקיחת הורמוני אדרנל בתור תרופה או מכל סיבה אחרת משבש את הרגולציה על תאי השומן בגוף.

הזריקו לעכברים קורטיזול בדפוס של פולסים או כמות זהה לאורך היום כאשר השטח מתחת לגרף זהה (זאת אומרת שהכמות האבסולוטית של ההורמון זהה במחזור של 4 ימים). כאשר אין פולסים לקורטיזול העכברים צוברים יותר משקל ותאי השומן שלהם גדולים יותר. בנוסף לכך נעשה ניסוי בו העלו את הפיק המקסימלי של הקורטיזול פי 40 אך השאירו את המחזוריות לאחר מכן. לא נצפה הבדל בין העכברים במקרה זה מה שמדגים כיצד הבעיה היא ברמות גבוהות כרוניות ולא בעלייה נקודתית.

“We validated these findings in mice and showed that flattening the circadian glucocorticoid oscillations while keeping the overall circulating glucocorticoid concentrations the same over 21 days caused fat mass to double compared to mice with normal circadian oscillations”

“Furthermore, when we raised the peak of the glucocorticoid oscillations 40-fold by injecting Cort into mice daily for 21 days, there was no increase in fat mass compared to sham (PBS)-injected mice, providing strong validation that as long as glucocorticoid increases occur within the correct circadian time periods, there is only minimal adipogenesis and that it is not increased levels of glucocorticoids, but rather losing the nadirs or ‘‘off periods’’ that leads to increased fat mass”

רדיקלים חופשיים ודלקתיות

עיכוב גדילה של תאי השומן נצפה גם כן על ידי רמות גבוהות של רדיקלים חופשיים. רדיקלים חופשיים זהו שם כולל למולקולות בעלות פוטנציאל כימי גבוה להגיב עם מולקולה אחרת ובכך לשנות את המבנה והתפקוד שלה. רדיקליים חופשיים נוצרים באופן טבעי בגוף ויש להם תפקידי איתות חשובים אולם בריכוזים גבוהים מדי הם יוצרים נזק לתא ולמיטוכונדריה.  אחד מן הסוגים של הרדיקלים החופשיים היא מולקולה הנקראת בקיצור 4HNE. ריכוז מולקולה זו נמצא בקורלציה לתאי שומן גדולים אצל אנשים עם תנגודת אינסולין לעומת אנשים רגישים לאינסולין וכאשר חושפים את הרגישים לאינסולין לריכוזים גבוהים (בטווח פיזיולוגי) של 4HNE הם מפתחים בעיות לגדול ולהפוך לתאי שומן בוגרים [5]. בנוסף גם הרדיקל Oxysterols מציג השפעה זהה על תאי השומן [6]. מעבר לקורלציה שיש בין הרדיקלים לגדילת התאים ישנו מנגנון ביוכימי מוצע שנבדק והוא בעל ייתכנות סיבתית גבוהה [7].

מתוך [5]:

תיאור סכמתי של תאי שומן בריאים מול דלקתיים על ידי חשיפה לרדיקלים [7]:

הרדיקל 4HNE מגיע בלעדית מחומצות שומן רווי בלתי רוויות (או בקיצור PUFA) ולכן הוא סממן טוב כדי לדעת על צריכה גבוה של PUFA בתזונה. הרדיקל Oxysterols זהו LDL מחומצן. הנזקים של PUFA בשילוב עם סוכר גבוה הם התפרקות הPUFA לרדיקלים מזיקים (ש4HNE הוא רק אחד מהם) המזרזים את החמצון של הLDL כאשר בריכוזים כרוניים גבוהים של אותם רדיקלים הם מונעים גדילה של תאי שומן חדשים.

“These data suggest that 4-HNE-induced oxidative stress plays a role in the regulation of preadipocyte growth, differentiation and insulin signaling and may therefore contribute to adipose tissue metabolic dysfunction associated with insulin resistance.”

סיכום

היכולת של הגוף לאגור שומן הינה יכולת בעלת חשיבות עליונה בבריאות המטבולית שלנו. ככל שרקמת השומן שלנו תיהיה יותר בריאה (פחות דלקתיות) ותוכל לאגור יותר שומן (יותר תאי שומן המסוגלים להתחלק ולגדול) כך הבריאות המטבולית תיהיה גמישה יותר. המדדים המטבוליים שהוזכרו בפוסט כמו טריגליצרידים מקושרים לכשל ברקמת השומן. כמו כן מדדים מטבוליים אחרים כמו HDL, LDL, אינסולין ועוד קשורים בצורה ישירה או עקיפה בבריאות רקמת השומן. לכן כאשר אנו מדברים על רקמת שומן בריאה אנו רוצים תאי שומן גדולים המסוגלים להתחלק בהתאם לכמות האנרגיה בגוף כך שרקמת השומן לא תהווה גורם מגביל בעת עודף שכזה. המנעות ממזונות מזיקים כמו שומן רב בלתי רווי בשילוב עם גלוקוז גבוה הינם חשובים לשמירה על בריאות רקמת השומן.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: דלקתיות ברקמת השומן

מקורות

[1] – McLaughlin T, 2007, Enhanced proportion of small adipose cells in insulin-resistant vs insulin-sensitive obese individuals implicates impaired adipogenesis. link.

[2] – Li Fen Liu, 2017, Adipose tissue macrophages impair preadipocyte differentiation in humans. link.

[3] – F. Hacze, 2017, Causes and mechanisms of adipocyte enlargement and adipose expansion. link.

[4] – Peter Arner, 2011, Genetic Predisposition for Type 2 Diabetes, but Not for Overweight/Obesity, Is Associated with a Restricted Adipogenesis. link.

[5] – Mohamed A.Elrayess, 2017, 4-hydroxynonenal causes impairment of human subcutaneous adipogenesis and induction of adipocyte insulin resistance. link.

[6] – Giuseppe Murdolo, 2016, Free Radical-derived Oxysterols: Novel Adipokines Modulating Adipogenic Differentiation of Adipose Precursor Cell. link.

[7] – Giuseppe Murdolo, 2013, Oxidative stress and lipid peroxidation by-products at the crossroad between adipose organ dysregulation and obesity-linked insulin resistance. link.

[8] – Naomi Hosogai, 2007, Adipose Tissue Hypoxia in Obesity and Its Impact on Adipocytokine Dysregulation. link.

[9] – Jong In Kim, 2015, Lipid-Overloaded Enlarged Adipocytes Provoke Insulin Resistance Independent of Inflammation. link.

[10] – Enlarged subcutaneous abdominal adipocyte size, but not obesity itself, predicts Type II diabetes independent of insulin resistance, C. Weyer, 2000, link.

[11] – Tumor Necrosis Factor-α-induced Insulin Resistance in 3T3-L1 Adipocytes Is Accompanied by a Loss of Insulin Receptor Substrate-1 and GLUT4 Expression without a Loss of Insulin Receptor-mediated Signal Transduction, Paul F. Pilch, 1997. link.

[12] – TNFα-Mediated Inhibition and Reversal of Adipocyte Differentiation Is Accompanied by Suppressed Expression of PPARγ without Effects on Pref-1 Expression, Hong Xing, 1997. link.

[13] – A Transcriptional Circuit Filters Oscillating Circadian Hormonal Inputs to Regulate Fat Cell Differentiation, Zahra Bahrami-Nejad, 2018. link.