גלוקונאוגנזה בכבד מווסתת על ידי רקמת השומן

Hepatic

גלוקונאוגנזה הינו התהליך בו נוצר גלוקוז בכבד (גם בכליות אבל נתעלם מכך לצורך העניין) והוא מספק את מקור הסוכר העיקרי לגוף בתזונה קטוגנית בפרט ובשאר סוגי התזונות גם כן. גלוקונאוגנזה מוגברת מזוהה עם תסמונת מטבולית וסכרת זאת בשל תנגודת אינסולין בכבד כך שהאינסולין לא מצליח לדכא את גלוקונאוגנזה ורמות הסוכר בדם עולות. עד כאן המנגנון הידוע אך מה שאינו מדוייק כאן זה שלאינסולין בפועל אין השפעה ישירה על הגלוקונאוגנזה.

אינסולין וגלוקונאוגנזה

במאמר Regulation of hepatic glucose metabolism in health and disease המתאר את וויסות הסוכר בכבד מבחינת גלוקוז וגם מבחינת גליקוגן בתהליכי פירוק ובנייה מוצג המנגנון שבפועל משפיע על הגלוקונאוגנזה. הוא מקושר לאינסולין ולכן זה נראה שאינסולין מדכא גלוקונאוגנזה אך במספר ניסויים המוצגים במאמר אפשר לראות שלאינסולין אין השפעה ישירה על הגלוקונאוגנזה.

לאיברים הפנימיים בגוף יש וריד מיוחד הנקרא וריד שער הכבד (portal vein) וריד זה מקשר בין האיברים הפנימיים כגון המעי, הלבלב והכבד ובכך כאשר הלבלב מפריש אינסולין הכבד מרגיש ריכוז הרבה יותר גבוה שלו מאשר הרקמות האחרות בגוף עקב הגישה הישירה למחזור הדם ביניהם. הכבד למעשה מרגיש ריכוז אינסולין שונה משאר רקמות הגוף, ריכוז גבוה בין 10 ל100.

 portal-hypertension

בניסויים שהזריקו אינסולין לportal vein לעומת הזרקה למחזור הדם ההיקפי נמצא שמה שמשפיע בפועל על הדיכוי של הגלוקונאוגנזה זה האינסולין במחזור הדם ההיקפי. שינוי של ריכוז האינסולין בportal vein לא השפיע על הגלוקונאוגנזה כמו ההשפעה של האינסולין במחזור הדם ההיקפי.

“In an early canine study, these modes of infusion achieved similar peripheral concentrations of insulin but markedly different portal concentrations of insulin; however, both methods of infusion resulted in similar magnitudes of HGP (hepatic gluconeogenesis) suppression[43]. In healthy humans, portal and peripheral venous infusions achieved similar portal insulin concentrations and different peripheral insulin concentrations, and revealed that individuals who had the highest peripheral insulin concentrations also displayed the greatest degree of HGP (hepatic gluconeogenesis) suppression[44]”

ניסויים האלה מראים שאינסולין לא משפיע ישירות על הגלוקונאוגנזה אלה יש גורם אחר שאינסולין בתורו משפיע עליו כך שהוא מדכא גלוקונאוגנזה כי אנו הרי יודעים שכשהאינסולין גבוה הגלוקונאוגנזה מדוכאת. אך מה אותו איבר שמאותת לכבד כיצד לווסת את הגלוקונאוגנזה? התשובה היא רקמת השומן.

רקמת השומן כמקור אנרגיה לגלוקונאוגנזה

ההבנה שFFA (חומצות שומן חופשיות, Free Fatty Acid) הן אלו שמווסתות את הגלוקונאוגנזה בכבד הגיעה מתוך המנגנון הביוכימי ומספר ניסויים שהדגימו שמה שקובע את קצב הגלוקונאוגנזה הוא לא ריכוז האינסולין בדם אלה ריכוז הFFA.
המנגנון הביוכימי מסתמך על כך שFFA יוצרים acetyl-CoA בעודף במיטוכונדריה בכבד כך שיש עודף ATP והתא מרגיש מצב אנרגטי גבוה. מכיוון שגלוקונאוגנזה הוא תהליך יקר מבחינה אנרגטית יש צורך בכמות מספקת של אנרגיה בתא וככל שרמת האנרגיה בתא תיהיה גבוהה יותר תהליך גלוקונאוגנזה יתגבר ולכן בריכוזי FFA גבוהים נצפה לגלוקונאוגנזה מוגברת. מצב זה הוא מה שקורה בפועל כאשר מסתכלים על הפעולה של האינסולין כנגד ריכוז הFFA בדם. אינסולין גבוה מדכא ליפוליזה (פירוק טריגליצרידים לחומצות שומן חופשיות בתאי השומן) ובכך ריכוז הFFA בדם יורד והגלוקונאוגנזה מדוכאת. מזוויות הראייה שאנו מכירים עד היום חשבנו שאינסולין הוא זה שדיכא את הגלוקונאוגנזה אך בפועל זה היה המחסור בFFA בכבד. כאשר האינסולין נמוך, הליפוליזה ברקמת השומן מוגברת והגלוקונאוגנזה מוגברת גם כאן כך שיש מספיק גלוקוז לגוף.

gng_liver

המנגנון הביוכימי הוא כיוון אחד של התהליך ובנוסף יש ניסויים שמדגימים את העניין. כאשר מזריקים אינסולין לעכברים בצום (כך שמאגרי הגליקוגן שלהם ריקים ובכך ניתן לדעת שמקור הסוכר בדם הוא מגלוקונאוגנזה בלבד) ניתן לראות ירידה בגלוקונאוגנזה כמצופה. אך כאשר מזריקים להם בנוסף FFA רואים את הגלוקונאוגנזה עולה בחזרה עד לרמות הקודמות כאילו לא הזריקו אינסולין.

“Infusion of insulin in fasted rats rapidly and markedly suppressed plasma concentrations of NEFA and glycerol, which was accompanied by decreases in hepatic acetyl-CoA concentration and HGP (hepatic gluconeogenesis)[51]. Functionally blocking the insulin-dependent suppression of lipolysis using acetate and glycerol infusions that were calibrated to match basal hepatic levels of acetyl-CoA and rates of whole-body glycerol turnover completely prevented insulin-mediated suppression of HGP (hepatic gluconeogenesis)[51]. Importantly, these studies were carried out in fasted rats that had minimal hepatic glycogen stores; therefore, insulin-dependent suppression of HGP (hepatic gluconeogenesis) solely reflected the suppression of gluconeogenesis.”

אם כן ניתן לראות שהגורם המווסת ישירות את הגלוקונאוגנזה בכבד הוא ריכוז הFFA בדם ולא האינסולין. עבור סוכרתיים הסיבה שיש להם גלוקונאוגנזה מוגברת היא עקב ריכוז גבוה של FFA בדם לעומת אנשים רגילים ותנגודת אינסולין של רקמת השומן. לתנגודת אינסולין בכבד יש השפעה על ייצור הגליקוגן שזה סיפור אחר אך עבור הרמות הגבוהות של הסוכר בדם מדובר על תנגודת אינסולין ברקמת השומן.

The Single Gateway Hypothesis Revisited

מחקר נוסף Leptin Mediates a Glucose-Fatty Acid Cycle to Maintain Glucose Homeostasis in Starvation הבודק השפעות את הקשר בין פרופיל הורמונלי בגוף לGNG מציג מסקנות דומות. על ידי מניעת acetyl-CoA לכבד בדרכים שונות כמו חסימת ליפוליזה, שיתוק CPT-1 (החלבון שאחראי על העברת שומן לימטוכנדריה), העלאת לפטין ועוד הם מגיעים למסקנה שGNG בכבד מווסת על ידי רמות acetyl-CoA בכבד.

“Taken together, these data demonstrate the key role for hepatic acetyl-CoA in supporting hepatic gluconeogenesis during starvation. Furthermore, they demonstrate the critical role for hypoleptinemia-mediated increases in HPA axis activity in promoting increased WAT lipolysis and hepatic ketogenesis in this process”

“Increases in WAT lipolysis increase hepatic acetyl-CoA content and allosterically stimulate hepatic pyruvate carboxylase flux, which is essential for the maintenance of hepatic glucose production and euglycemia during starvation.”

דוגמא למקורות acetyl-CoA במהלך צום עבור עכברים. אפשר לראות כיצד ייצור הגליקוגן נפסק עם הצום וייצור הסוכר עולה.

GNG_during_stravation

דלקתיות ברקמת השומן וסוכר גבוה בצום

כאשר תאי השומן עם דלקת ומלאים מעבר לסף הקיבולת שלהם האינסולין לא מצליח לדחוף עוד שומן פנימה ולכן יש ריכוז גבוה של FFA בדם. אנו מזהים זאת כתנגודת אינסולין ברקמת השומן משום שתאי השומן “לא מגיבים” לאינסולין. אך הבעיה היא לא שהם אינם מגיבים אלה שהם מלאים יותר מידי, הם בקיבולת יתר. כמו כוס מים מלאה יתר על המידה כשכל הוספה של מים רק תגרום לשפיכה של עוד מים החוצא כך מתנהג הFFA כאשר מנסים לדחוף אותו לתא שומן מלא. הבנה זאתי של תנגודת אינסולין ברקמת השומן מחזקת את הקו המחשבה שיש אצלי לאחרונה שרקמת השומן היא בעלת חשיבות עליונה במטבוליזם של הגוף והרבה מעבר למחסן של אנרגיה.

תמונה הממחישה את הבעיתיות ברקמת השומן:

liver_gng

התמונה לקוחה מHepatic Acetyl CoA Links Adipose Tissue Inflammation to Hepatic Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. כאשר האינסולין אינו מצליח לחסום את הליפוליזה ברקמת השומן ברמה מספקת מצטבר Acetyl-CoA בכבד שהופך לסוכר בסופו של דבר. ניתן גם לראות שבמצב זה יש דלקתיות ברקמת השומן המאופיינת על ידי IL-6 גבוה ומאקרופאגים.

“Impaired insulin-mediated suppression of hepatic glucose production (HGP) plays a major role in the pathogenesis of type 2 diabetes (T2D), yet the molecular mechanism by which this occurs remains unknown. Using a novel in vivo metabolomics approach, we show that the major mechanism by which insulin suppresses HGP is through reductions in hepatic acetyl CoA by suppression of lipolysis in white adipose tissue (WAT) leading to reductions in pyruvate carboxylase flux. This mechanism was confirmed in mice and rats with genetic ablation of insulin signaling and mice lacking adipose triglyceride lipase. Insulin’s ability to suppress hepatic acetyl CoA, PC activity, and lipolysis was lost in high-fat-fed rats, a phenomenon reversible by IL-6 neutralization and inducible by IL-6 infusion. Taken together, these data identify WAT-derived hepatic acetyl CoA as the main regulator of HGP by insulin and link it to inflammation-induced hepatic insulin resistance associated with obesity and T2D.”

מעגל קורי בתנגודת אינסולין

כפי שהוצג בגרף מקורות הGNG בצום הם גם מגליצרול וגם מOAA שזהו קיצור לOxaloacetate, מולקולה הנמצאת במעגל קרבס ויכולה להיות מומרת לPyruvate ומשם לגלוקוז. למעשה הכוונה כאן בסימון OAA הוא מקורות לGNG ממעגל קרבס (המסלול הביוכימי דרכו מפיקים ATP בצורה אירובית) שזה כולל בין היתר חלבונים שיכולים להיות מומרים לגלוקוז. אחד מהמסלולים החשובים שיכול לספק קרוב ל40% מתוצרת הסוכר של הגוף בצום הוא לקטאט. בספרות זה נקרא מעגל קורי.

Cori-cycle

Lactate הינה מולקולה הנוצרת כתוצאה מתגובה אנאירובית של גלוקוז להפקת ATP. כאשר למיטוכונדריה בתא יש בעיה לבצע תגובה אירובית עקב פגם בה הגלוקוז עובר מסלול אנאירובי ומייצר לקטאט. במצב של תסמונת מטבולית אחד המאפיינים הוא נזק למיטוכונדריה ועל כן יש כמות מוגברת של סוכר העובר במסלול האינארובי. המשמעות של כך אצל אנשים עם תנגודת אינסולין שיש יותר חומר מוצא (לקטאט) לייצור סוכר דבר המוסיף לסיבות בגללן הסוכר בצום גבוה.

מאמר נוסף המסכם את הנושא: Indirect Regulation of Endogenous Glucose Production by Insulin: The Single Gateway Hypothesis Revisited

סרטון המסביר את הביוכימיה של גלוקונאוגנזה בפירוט:

מאמר נוסף באנגלית

Facebook Comments

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.