גלוקונאוגנזה הינו התהליך בו נוצר גלוקוז בכבד (גם בכליות אבל נתעלם מכך לצורך העניין) והוא מספק את מקור הסוכר העיקרי לגוף בתזונה קטוגנית בפרט ובשאר סוגי התזונות גם כן. גלוקונאוגנזה מוגברת מזוהה עם תסמונת מטבולית וסכרת זאת בשל תנגודת אינסולין בכבד כך שהאינסולין לא מצליח לדכא את גלוקונאוגנזה ורמות הסוכר בדם עולות. עד כאן המנגנון הידוע אך מה שאינו מדוייק כאן זה שלאינסולין בפועל אין השפעה ישירה על הגלוקונאוגנזה.
רמת הפוסט: מתקדם
אינסולין וגלוקונאוגנזה
במאמר [1] המתאר את וויסות הסוכר בכבד מבחינת גלוקוז וגם מבחינת גליקוגן בתהליכי פירוק ובנייה מוצג המנגנון שבפועל משפיע על הגלוקונאוגנזה. הוא מקושר לאינסולין ולכן זה נראה שאינסולין מדכא גלוקונאוגנזה אך במספר ניסויים המוצגים במאמר אפשר לראות שלאינסולין אין השפעה ישירה על הגלוקונאוגנזה.
לאיברים הפנימיים בגוף יש וריד מיוחד הנקרא וריד שער הכבד (portal vein) וריד זה מקשר בין האיברים הפנימיים כגון המעי, הלבלב והכבד ובכך כאשר הלבלב מפריש אינסולין הכבד מרגיש ריכוז הרבה יותר גבוה שלו מאשר הרקמות האחרות בגוף עקב הגישה הישירה למחזור הדם ביניהם. הכבד למעשה מרגיש ריכוז אינסולין שונה משאר רקמות הגוף, ריכוז גבוה בין 10 ל100.
בניסויים שהזריקו אינסולין לportal vein לעומת הזרקה למחזור הדם ההיקפי נמצא שמה שמשפיע בפועל על הדיכוי של הגלוקונאוגנזה זה האינסולין במחזור הדם ההיקפי. שינוי של ריכוז האינסולין בportal vein לא השפיע על הגלוקונאוגנזה כמו ההשפעה של האינסולין במחזור הדם ההיקפי.
“In an early canine study, these modes of infusion achieved similar peripheral concentrations of insulin but markedly different portal concentrations of insulin; however, both methods of infusion resulted in similar magnitudes of HGP (hepatic gluconeogenesis) suppression[43]. In healthy humans, portal and peripheral venous infusions achieved similar portal insulin concentrations and different peripheral insulin concentrations, and revealed that individuals who had the highest peripheral insulin concentrations also displayed the greatest degree of HGP (hepatic gluconeogenesis) suppression[44]”
ניסויים האלה מראים שאינסולין לא משפיע ישירות על הגלוקונאוגנזה אלה יש גורם אחר שאינסולין בתורו משפיע עליו כך שהוא מדכא גלוקונאוגנזה כי אנו הרי יודעים שכשהאינסולין גבוה הגלוקונאוגנזה מדוכאת. אך מה אותו איבר שמאותת לכבד כיצד לווסת את הגלוקונאוגנזה? התשובה היא רקמת השומן.
רקמת השומן כמקור אנרגיה לגלוקונאוגנזה
ההבנה שFFA (חומצות שומן חופשיות, Free Fatty Acid) הן אלו שמווסתות את הגלוקונאוגנזה בכבד הגיעה מתוך המנגנון הביוכימי ומספר ניסויים שהדגימו שמה שקובע את קצב הגלוקונאוגנזה הוא לא ריכוז האינסולין בדם אלה ריכוז הFFA.
המנגנון הביוכימי מסתמך על כך שFFA יוצרים acetyl-CoA בעודף במיטוכונדריה בכבד כך שיש עודף ATP והתא מרגיש מצב אנרגטי גבוה. מכיוון שגלוקונאוגנזה הוא תהליך יקר מבחינה אנרגטית יש צורך בכמות מספקת של אנרגיה בתא וככל שרמת האנרגיה בתא תיהיה גבוהה יותר תהליך גלוקונאוגנזה יתגבר ולכן בריכוזי FFA גבוהים נצפה לגלוקונאוגנזה מוגברת. מצב זה הוא מה שקורה בפועל כאשר מסתכלים על הפעולה של האינסולין כנגד ריכוז הFFA בדם. אינסולין גבוה מדכא ליפוליזה (פירוק טריגליצרידים לחומצות שומן חופשיות בתאי השומן) ובכך ריכוז הFFA בדם יורד והגלוקונאוגנזה מדוכאת. מזוויות הראייה שאנו מכירים עד היום חשבנו שאינסולין הוא זה שדיכא את הגלוקונאוגנזה אך בפועל זה היה המחסור בFFA בכבד. כאשר האינסולין נמוך, הליפוליזה ברקמת השומן מוגברת והגלוקונאוגנזה מוגברת גם כאן כך שיש מספיק גלוקוז לגוף.
המנגנון הביוכימי הוא כיוון אחד של התהליך ובנוסף יש ניסויים שמדגימים את העניין. כאשר מזריקים אינסולין לעכברים בצום (כך שמאגרי הגליקוגן שלהם ריקים ובכך ניתן לדעת שמקור הסוכר בדם הוא מגלוקונאוגנזה בלבד) ניתן לראות ירידה בגלוקונאוגנזה כמצופה. אך כאשר מזריקים להם בנוסף FFA רואים את הגלוקונאוגנזה עולה בחזרה עד לרמות הקודמות כאילו לא הזריקו אינסולין.
“Infusion of insulin in fasted rats rapidly and markedly suppressed plasma concentrations of NEFA and glycerol, which was accompanied by decreases in hepatic acetyl-CoA concentration and HGP (hepatic gluconeogenesis)[51]. Functionally blocking the insulin-dependent suppression of lipolysis using acetate and glycerol infusions that were calibrated to match basal hepatic levels of acetyl-CoA and rates of whole-body glycerol turnover completely prevented insulin-mediated suppression of HGP (hepatic gluconeogenesis)[51]. Importantly, these studies were carried out in fasted rats that had minimal hepatic glycogen stores; therefore, insulin-dependent suppression of HGP (hepatic gluconeogenesis) solely reflected the suppression of gluconeogenesis.”
אם כן ניתן לראות שהגורם המווסת ישירות את הגלוקונאוגנזה בכבד הוא ריכוז הFFA בדם ולא האינסולין. עבור סוכרתיים הסיבה שיש להם גלוקונאוגנזה מוגברת היא עקב ריכוז גבוה של FFA בדם לעומת אנשים רגילים ותנגודת אינסולין של רקמת השומן. לתנגודת אינסולין בכבד יש השפעה על ייצור הגליקוגן שזה סיפור אחר אך עבור הרמות הגבוהות של הסוכר בדם מדובר על תנגודת אינסולין ברקמת השומן.
מחקר [2] נוסף הבודק השפעות את הקשר בין פרופיל הורמונלי בגוף לGNG מציג מסקנות דומות. על ידי מניעת acetyl-CoA לכבד בדרכים שונות כמו חסימת ליפוליזה, שיתוק CPT-1 (החלבון שאחראי על העברת שומן לימטוכנדריה), העלאת לפטין ועוד הם מגיעים למסקנה שGNG בכבד מווסת על ידי רמות acetyl-CoA בכבד.
“Taken together, these data demonstrate the key role for hepatic acetyl-CoA in supporting hepatic gluconeogenesis during starvation. Furthermore, they demonstrate the critical role for hypoleptinemia-mediated increases in HPA axis activity in promoting increased WAT lipolysis and hepatic ketogenesis in this process”
“Increases in WAT lipolysis increase hepatic acetyl-CoA content and allosterically stimulate hepatic pyruvate carboxylase flux, which is essential for the maintenance of hepatic glucose production and euglycemia during starvation.”
דוגמא למקורות acetyl-CoA במהלך צום עבור עכברים. אפשר לראות כיצד ייצור הגליקוגן נפסק עם הצום וייצור הסוכר עולה.
דלקתיות ברקמת השומן וסוכר גבוה בצום
כאשר תאי השומן עם דלקת ומלאים מעבר לסף הקיבולת שלהם האינסולין לא מצליח לדחוף עוד שומן פנימה ולכן יש ריכוז גבוה של FFA בדם. אנו מזהים זאת כתנגודת אינסולין ברקמת השומן משום שתאי השומן “לא מגיבים” לאינסולין. אך הבעיה היא לא שהם אינם מגיבים אלה שהם מלאים יותר מידי, הם בקיבולת יתר. כמו כוס מים מלאה יתר על המידה כשכל הוספה של מים רק תגרום לשפיכה של עוד מים החוצא כך מתנהג הFFA כאשר מנסים לדחוף אותו לתא שומן מלא. הבנה זאתי של תנגודת אינסולין ברקמת השומן מחזקת את הקו המחשבה שיש אצלי לאחרונה שרקמת השומן היא בעלת חשיבות עליונה במטבוליזם של הגוף והרבה מעבר למחסן של אנרגיה.
תמונה הממחישה את הבעיתיות ברקמת השומן:
התמונה לקוחה מ[3] כאשר האינסולין אינו מצליח לחסום את הליפוליזה ברקמת השומן ברמה מספקת מצטבר Acetyl-CoA בכבד שהופך לסוכר בסופו של דבר. ניתן גם לראות שבמצב זה יש דלקתיות ברקמת השומן המאופיינת על ידי IL-6 גבוה ומאקרופאגים.
“Using a novel in vivo metabolomics approach, we show that the major mechanism by which insulin suppresses HGP is through reductions in hepatic acetyl CoA by suppression of lipolysis in white adipose tissue (WAT) leading to reductions in pyruvate carboxylase flux.”
מעגל קורי בתנגודת אינסולין
כפי שהוצג בגרף מקורות הGNG בצום הם גם מגליצרול וגם מOAA שזהו קיצור לOxaloacetate, מולקולה הנמצאת במעגל קרבס ויכולה להיות מומרת לPyruvate ומשם לגלוקוז. למעשה הכוונה כאן בסימון OAA הוא מקורות לGNG ממעגל קרבס (המסלול הביוכימי דרכו מפיקים ATP בצורה אירובית) שזה כולל בין היתר חלבונים שיכולים להיות מומרים לגלוקוז. אחד מהמסלולים החשובים שיכול לספק קרוב ל40% מתוצרת הסוכר של הגוף בצום הוא לקטאט [4]. בספרות זה נקרא מעגל קורי.
Lactate הינה מולקולה הנוצרת כתוצאה מתגובה אנאירובית של גלוקוז להפקת ATP. כאשר למיטוכונדריה בתא יש בעיה לבצע תגובה אירובית עקב פגם בה הגלוקוז עובר מסלול אנאירובי ומייצר לקטאט. במצב של תסמונת מטבולית אחד המאפיינים הוא נזק למיטוכונדריה ועל כן יש כמות מוגברת של סוכר העובר במסלול האינארובי. המשמעות של כך אצל אנשים עם תנגודת אינסולין שיש יותר חומר מוצא (לקטאט) לייצור סוכר דבר המוסיף לסיבות בגללן הסוכר בצום גבוה. מאמר נוסף המסכם את הנושא [5].
גליצרול ורקמת השומן
בפוסט על שטף האנרגיה מחומצות השומן ותנגודת אינסולין אני מראה כיצד רקמת השומן אינה נייחת ומשחררת שומן על פי צורך אלא שיש סחרור מתמיד של חומצות שומן בגוף. טריגליצרידים מתפרקים לחומצות שומן ולגליצרול ונבנים מחדש לטריגליצרידים בכבד וברקמת השומן. גורל הגליצרול החופשי תלוי בכמות הFFA הזמינה. במידה ואין כמות מספקת של FFA להצמד אליו לטריגליצד הוא הופך לגלוקוז. עד כ40% מהגלוקוז שבגוף מגיע ממחזור של גליצרול לגלוקוז [6].
“These higher rates of hepatic gluconeogenesis were driven by greater whole-body glycerol, fatty acid and acetate turnover which were associated with higher plasma glycerol, fatty acid, and acetate concentrations as well as hepatic acetyl CoA concentrations similar to what was observed in the T1D rats.”
בתזונה קטוגנית בה יש שימוש מוגבר בשומן [7] ייצור הגלוקוז של הגוף יגיע בין היתר מגליצרול חופשי.
המכניזם של מטמורפין
מטמורפין הינה תרופה להורדת הגלוקוז בדם עבור חולי סכרת. ההסבר המקובל של המכניזם של מטמורפין שהוא חוסם את complex I במיטוכונדריה (מי שזה לא אומר לו יותר מדי ולא מכיר את הנושא אז החסימה הזאת מאפשרת שריפת גלוקוז מוגברת). הבעיה שזה קורה בריכוזים גדולים ב1000~ ממי שיש אצל אנשים בדם, זאת אומרת שזה לא המנגנון [9].
במחקר [8] מראים שמטמורפין חוסם GNG (ייצור גלוקוז בכבד) עבור גליצרול וlactate שהם אחראיים על הרוב המוחלט של הGNG אצלנו כפי שראינו. גליצרול אבל לא חוסם GNG מpyruvate וalanine (חומצת אמינו).
“Here, we show that clinically-relevant plasma metformin concentrations achieved by acute intravenous, acute intraportal or chronic oral administration in awake normal and diabetic rats inhibit gluconeogenesis from lactate and glycerol but not from pyruvate and alanine, implicating an increased cytosolic redox state in mediating metformin’s antihyperglycemic effect. All of these effects occurred independent of complex I inhibition, evidenced by unaltered hepatic energy charge and citrate synthase flux”
תוצאות הניסוי המראות את החסימה של גליצרול וlactate בGNG לעומת pyruvate וalanine עם ובלי מטמורפין [8].
כפי שניתן לראות מהמכניזם של מטמורפין הבעיה עם גלוקוז גבוה בצום הוא לא בעיה של לקיחת גלוקוז לתאים אלא ייצור מוגבר של גלוקוז בכבד. היכולת של הכבד לייצר גלוקוז תלויה בשטף החומרי המוצא של גלוקוז והאנרגיה כדי לעודד את התגובות האלו.
המסלול הביוכימי של גליצרול וlactate לגלוקוז:
הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: האם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן
מקורות
[1] – Regulation of hepatic glucose metabolism in health and disease, Max C. Petersen, 2017. link.
[2] – Leptin Mediates a Glucose-Fatty Acid Cycle to Maintain Glucose Homeostasis in Starvation, Rachel J. Perry, 2018. link.
[3] – Hepatic Acetyl CoA Links Adipose Tissue Inflammation to Hepatic Insulin Resistance and Type 2 Diabetes, Rachel J. Perry, 2015. link.
[4] – Gluconeogenesis and the Cori cycle in 12-, 20-, and 40-h-fasted humans, Joseph Katz, 1998. link.
[5] – Indirect Regulation of Endogenous Glucose Production by Insulin: The Single Gateway Hypothesis Revisited, Richard N. Bergman, 2017. link.
[6] – Mechanism for the Anti-Diabetic Effect of Leptin, Rachel J. Perry, 2014. link.
[7] – Effect of a four-week ketogenic diet on exercise metabolism in CrossFit-trained athletes, Krzysztof Durkalec-Michalsk, 2019. link.
[8] – Metformin Inhibits Gluconeogenesis by a Redox-Dependent Mechanism In Vivo, Anila K. Madiraju, 2018. link.
[9] – Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action, Gerald I Shulman, 2020. link.
סרטון המסביר את הביוכימיה של גלוקונאוגנזה בפירוט:
מאמר נוסף באנגלית