דלקתיות ברקמת השומן

אחד מן התסמינים של התסמונת מטבולית הוא השמנה בטנית. השמנה זאת מאופיינת על ידי 2 סוגי שומן מרכזיים. השומן הלבן (WAT – white adipose tissue) והשומן הפנימי (VAT – vascular adipose tissueׂׂ). למרות שתנגודת אינסולין לרוב תאופיין על ידי השמנה בטנית הקשר ההפוך אינו בהכרח מתקיים. לעיתים ישנם מצבים בהם יש השמנה בטנית בWAT אך ללא תנגודת אינסולין. בפוסט ההשמנה שרואים וההשמנה שלא רואים אני מפרט על ההבדלים החשובים בין השמנה בWAT והשמנה בVAT. ההבדל החשוב בין שתי סוגי ההשמנות הוא שבהשמנה בטנית עם תנגודת אינסולין יש דלקתיות בWAT בניגוד להשמנה ללא תנגודת אינסולין. דלקתיות זו מאופיינת על ידי תאי דם לבנים הנקראים Macrophage שמצברים מסביב לתאי השומן. פוסט זה יעסוק במנגנון מאחורי הצטברות הmacrophage והקשר שלו לתנגודת אינסולין [1] ומיטוכונדריה.

macrophage ורקמת השומן הלבן (WAT)

מצב הדלקתיות של רקמת השומן ייקבע על פי האיזון בין הגורמים מעודדי הדלקת והגורמים המונעים דלקת. במצב של תנגודת אינסולין איזון זה נשבר כך כשחלבונים מעודדי דלקתיות הנקראים Adipokine עולים בפעילות שלהם [2]. אחד מן החלבונים המרכזיים ביצירת דלקתיות נקרא TNF‐α שרמותיו מצויות ברמה גבוהה אצל אנשים עם תנגודת אינסולין והשמנה [2]. חלבון חשוב נוסף הוא Adiponectin בעל תכונות אנטי דלקתיות כאשר ריכוזו יורד ככול שמסת השומן גדולה יותר [3].

אצל 90% ויותר מתאי השומן בהם מצטבר macrophage הם תאי שומן מתים [4]. לא רק שתאי השומן מתים הם גם מוגדלים פי 2 ויותר מתאים ללא דלקת [4].

הmacrophages מסתדרים סביב התא המת בצורה שנקראת בספרות “כתר” (crown like structure) זאת בשל הנקודות שהוא יוצר מסביב לתא. בתמונה הלקוחה מ[4] ניתן לראות את ההבדלים בין תא שומן של אדם עם משקל עודף ורזה. גודל התאים והדלקתיות סביבם נראים באופן ברור אצל הרקמה השמנה לעומת הרזה. ככל שיש יותר תאים מתים ויותר macrophage כך עולה התנגודת אינסולין באופן ישר [3].

במספר מחקרים מציינים שליפוליזה (פירוק טריגליצרידים בתא השומן) מעלה בצורה משמעותית את macrophage בתאי השומן [4, 5].

ככל שהתאי השומן גדולים יותר כך הליפוליזה שלהם גדולה יותר והסיכוי למוות גדול יותר [4]. כתוצאה מכך יש קשר בין הליפוליזה לכמות הmacrophage בתאי השומן. בעכברים עם HSL – Hormone-sensitive lipase מוחלש כך שיש אצלהם פחות ליפוליזה נמצאה עלייה בגודל תאי השומן ובכמות macrophage בהשוואה לעכברים ללא ההחלשה [4].

הסבר נוסף לעלייה בmacrophage בעקבות עלייה בליפוליזה הוא שיש שתי סוגים של macrophage. סוג 1 קיים בעקבות תגובות דלקתיות ואילו הסוג השני תפקידו להלחם בבקטריות וזיהומים בתא ויש לו תכונות אנטי דלקתיות [6]. הסוג השני עולה בעקבות חמצון בטא של חומצות שומן [6] ולכן ניתן לראות עלייה בmacrophage כתגובה להתגברות הליפוליזה. הסוג הבעייתי שגורם לתנגודת אינסולין וקיים בתאים מתים הוא סוג 1 והוא מסתמך על גליקוליזה אך שתי הסוגים קיימים ביחד בתא.

מניתוח קצר של התסמינים שיש לתאי שומן דלקתיים ניתן לראות שלגודל התא יש חשיבות יותר מלמסת השומן באופן כללי. בסכימה הבאה מסוכם ההבדלים שיש כתוצאה מגודל שונה של תאי שומן [7].

סוגי הmacrophage

בהבדלים המטבוליים בין סוגי הmacrophage ניתן לראות את ההקשר לתנגודת אינסולין ובאיזה סביבה סוגי הmacrophage השונים מתפתחים.

macrophage מסוג 1

סוג זה גורם ל2 שבירות במעגל קרבס שגורמות לדלקתיות [8]. התאים בהם יש M1 מסתמכים אנרגטית על glycolysis כמו תאי סרטן [15]. תופעה זו נקראת Warburg effect והיא מתארת שימוש בגלוקוז בסביבה עשירה בחמצן בניגוד למצופה מסביבה זו בה השימוש בגלוקוז אמור לרדת. כתוצאה מהglycolysis יש הצטברות של lactate בתא הגורם למסלול PPP –  pentose phosphate pathway של שריפת גלוקוז בתהליך אנאורבי להתגבר. במסלול זה נוצרים NOX וROS המזיקים לתא מתוצר הלוואי NADPH שמגביר את הדלקתיות בתא [7].

במעגל קרבס יש שבירה באזור של succinate שתפקידו הזרמת אלקטורנים למיטוכונדריה בקומפלקס II. הצטברות של succinate מעלה את רמות הROS בתא וגורם לדלקתיות [9] כמו כן הוא מעלה cytokine פרו דלקתי IL-1β ומפעיל תהליכים המזכירים היפוקסיה דרך HIF-1α וגורמים גנטים נוספים [21]. שבירה נוספת היא של citrtae המקושרת גם כן לדלקתיות וNO בתא [8]. כאשר שבירה זו קשורה לגליקוליזה, שימוש מוגבר בגלוקוז בתא כפי שמודגים בדלקתיות ומחלות לב.

אחד מן הcytokine הפרו דלקתיים IL-6 נמצא מקושר למוות של תאי שומן בצורת הכתר [20] כך שהוא מגביר את הmacrophage מסוג M1. במחקר זה יצרו גרסאות גנטיות של עכברים בהן הרצפטור של IL-6 מושתק ובכך ניתן לבודד את ההשפעה שלו. בדיאטת השמנה של עכברים (HFD) השתקת IL-6 גורמת לפחות מוות של תאי שומן ופחות macrophage מסוג M1.

“We found that adipocyte IL6 deficiency reduced the number of F4/80⁺ crown-like structures in sections prepared from gWAT of HFD-fed mice (Fig. 3A). Immunophenotyping analysis by flow cytometry demonstrated that the consumption of a HFD increased the number of ATMs in control mice and that this was suppressed by adipocyte IL6 deficiency”

ניתן לראות בגרפים כיצד עכברים שאכלו HFD ויש להם השתקה של IL-6 מראים פרופיל מטבולי טוב יותר מאשר עכברים על HFD ללא שינוי הגנטי. אומנם העכברים עם השינוי הגנטי עדיין לא נראים כמו עכברים ללא דיאטת HFD אך זה מראה את המנגנון של IL-6 שהוא חלק ממנגנון רחב יותר. מספר הmacrophage בעמודה האדומה מייצג את העכברים המושתקים גנטית לעומת העמודה הכחולה המייצגת עכברים ללא שינוי גנטי. כמו כן בתצלום של תאי השומן ניתן לראות תאי שומן קטנים יותר ורבים יותר דבר המצביע על בריאות מטבולית טובה כפי שמוסבר בבעיית תאי השומן הקטנים.

במחקר [20] נבדק הקשר של המקור ממנו מגיע IL-6. הוא יכול להגיע מרקמת השומן, ממאקרופאג׳ים או מתאי השריר. כאשר מבודדים את ההשפעה של IL-6 ממקורות שונים המקור הבעייתי הוא מתאי השומן עצמם. כך שיש להבחין בין המקור ממנו מגיע IL-6. כאשר IL-6 מגיע מתאי השריר או ממאקרופאג׳ים הוא מוריד הצטברות המאקרופאגים ברקמת השומן (דבר חיובי). הבדל זה נובע מהפעולה של IL-6 על בקולטנים שלו בתא. הפעלה של בצורה trans תגרום לדלקתיות ברקמת השומן ואילו Canonical תוריד את הדלקתיות.

In conclusion, this study has identified a layer of complexity in the physiology of the metabolic actions of IL6 by showing that the source of cytokine expression can״ determine the inflammatory signaling response. Thus, the physiological context of IL6 signaling is important for IL6 function. For example, muscle can secrete IL6 following exercise (27) and suppress ATM accumulation in adipose tissue. In contrast, adipocytes can secrete IL6 in response to obesity (1) and increase ATM accumulation. ״This mechanistic plasticity enables IL6 to promote an appropriate biological response within a specific physiological context.

cytokine פרו דלקתי נוסף הינו IL-15 עם השפעה על תאי השומן. במחקר [22] בדק את ההשפעה של IL-15 על תאי השומן באמצעות השתקה גנטית שלו. עכברים עם השתקה של IL-15 לא השמינו והיו בעלי תנגודת אינסולין טובה יותר מאשר הקבוצת ביקורת על דיאטת השמנה. כמו כן תאי השומן הלבן התת עורי שלי הציגו תאים קטנים יותר ובריאים יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת. כמו כן במחקר יש סקירה על השומן החום וירידה ביכולת של תאי השומן לשרוף אנרגיה. כמו כן ביטוי גבוה שלו מעודד הפרשה של IL-6 כאשר הוא cytokine פרו דלקתי גם כן כפי שהודגם.

“IL-15 induced following infection can activate the inflammatory cascade by stimulating the expression of chemokines in the infected tissues while inhibiting energy wastage by thermogenesis in BAT, as shown in this study. However, the same functions are detrimental when IL-15 may be induced in response to dietary lipid overload”

“Absence of IL-15 results in decreased accumulation of fat in the white adipose tissues and increased lipid utilization via adaptive thermogenesis. IL-15 also promotes inflammation in adipose tissues that could sustain chronic inflammation leading to obesity-associated metabolic syndrome.”

במספר מחקרים עולה הקשר בין IL-15 להסתיידות עורקים כאשר IL-15 נמצא בביטוי מוגבר במאקרופאג’ים שמרכיבים את הפלאק בדפנות העורקים כאשר חסימה של IL-15 מונע את היווצרות הפלאק כפי שאני מתאר בפוסט על הכולסטרול.

macrophage מסוג 2

בניגוד לסוג 1 לו יש תכונות דלקתיות לסוג 2 יש תכונות אנטי דלקתיות [8, 10]. מבחינה מטבולית סוג זה אינו גורם לתא להסתמך על glycolysis אלה על חומצות שומן. דבר זה גורם לירידה בNO ועומס החמצון בתא. סוג 2 מראה פעילות של התחדשות המיטוכונדריה ותיקון התא כאשר תכונות אלו מגיעות מפעילות מוגברת של peroxisome שזהו האברון המווסת את חמצון חומצות השומן בתא.

במחקר [11] שבדק את השפעת חומצות שומן רוויות על הדלקתיות בתא נמצא שיש להן השפעה על הורדת הדלקתיות בתא ככול הנראה דרך M2.

מיטוכונדריה, דלקתיות ותנגודת אינסולין

בפוסט על המיטוכונדריה אני מתאר את המנגנונים הקושרים בין ROS ותנגודת אינסולין. בפוסט הנוכחי אפשר לראות את הקשר בין מיטוכונדריה, ROS, תנגודת אינסולין ודלקתיות. יצירה של עודף ROS ומסלול האנרגיה של glycolysis מתאימים למה שאנו יודעים על תנגודת אינסולין. כאשר יש עודף ROS יש תנגודת אינסולין ובמיוחד כאשר יש עודף glycolysis בשילוב חומצות שומן בתא. במאמרים המרכזיים [6, 8] המדברים על דלקתיות ומיטוכונדריה מוזכר הקשר הברור בין ROS לדלקתיות כאשר מציינים את המסלול הביוכימיים הקשורים בהם. חסימה של היווצרות הROS על ידי UCP או בדרכים אחרות מוריד את רמות הדלקתיות בתא [10].

סוגי הmacrophage בתא מראים את המצב המטבולי של הגוף. macrophage מסוג 1 מקושר לתנגודת אינסולין וכמו כן למוות תאי השומן והשמנה כפי שהוסבר בתחילת הפוסט. החשיבות של המסלולים המטבוליים בתא באים לידי ביטוי לא רק בהקשר של תנגודת אינסולין אלה גם בהבטים של דלקתיות.

השמנה ותאי שומן מתים

לעיתים אנשים בעלי עבר של תנגודת אינסולין חזקה ומשקל עודף רב המנסים לרדת במשקל ייתקשו לרדת מעבר לנקודה מסויימת למרות שהם לא בעלי אחוז שומן נמוך. המקרה המוכר ביותר הוא של Jimmy More. ג’ימי מפורסם בקרב קהילת התזונה הקטוגנית עם ספר שכתב בנושא, הרצאות, חומרים כתובים ופודקסטים. למרות שג’ימי הרבה זמן בתזונה קטוגנית הוא לא ממש חטוב כפי שאפשר לראות בתמונה.

בתמונה השמאלית אפשר לראות שהוא היה עם השמנה קיצונית. במצב זה ככול הנראה יש לו הרבה תאי שומן מתים עם דלקתיות. מה המשמעות של הרבה תאי שומן מתים בהקשר של הורדה במשקל? ייתכן שהם אינם מתפקדים כראוי יותר או שהגוף לא מצליח למחזר\להפטר מהם ולכן הם “תקועים” בגוף. מתוך [3] על מוות של תאי שומן ודלקתיות:

“In summary, we demonstrate for the first time that 1) the preponderance of macrophages in WAT of lean and obese mice and humans is selectively localized to dead adipocytes; 2) rates of adipocyte death increase dramatically in obesity, potentially reflecting cytotoxic effects of adipocyte hypertrophy; 3) obesity-associated adipocyte death appears to involve an alternative death pathway exhibiting morphological features of necrosis and the leukocyte-eliciting profile of apoptosis; and 4) free lipid droplets of dead adipocytes act as persistent sites of macrophage fusion, lipid uptake, and MGC formation. These observations provide a novel framework for understanding macrophage recruitment and function in WAT and for elucidating the underlying causes of obesity-associated WAT inflammation.”

הנקודה המעניינת היא 4 והיא מציגה את תאי השומן המתים כנקודות “עקשניות”. בגלל שמדובר בשומן לבן ככול הנראה אין השפעה בריאותית על השמנה מסוג זה כול עוד אין דלקתיות כרונית. כפי שמוצג ב[3] הדלקתיות כמעט ואינה משפיעה על השומן בכבד כפי שהוא משפיע על WAT. לפי דעתי במידה וייבדקו לג’ימי את השומן הפנימי ייראו שהוא רזה מבפנים ולכן מצבו המטבולי תקין.

כאשר תאי השומן גדלים מעבר ליכולת הקיבולת שלהם שהיא פי 3-7 מגודלם מספר תאי השומן המתים עולה מ0.1% ל12% תוך 12 שבועות בלבד [12]. בנוסף לכך ישנה בעיה של היפוקסיה (חוסר יכולת של חמצן להגיע לרקמות), מחסור בכלי הדם המגיעים לאזור וצלקות הנוצרות כתוצאה מניסיון של הגוף לתקן את הרקמה הפגועה. כל אלו גם כן מגבירים את קצב המוות של התאים והדלקתיות שבהם.

“the mouse inguinal and epididymal fat pads can increase in size three- and seven-fold, respectively, during 12 weeks of HFF (62). Cell size correlates strongly with the frequency of adipocyte death. The percentage of dead epididymal adipocytes increases progressively from 0.1% at one week to as much as 16% at 12 weeks of HFF (62). Independent of how adipocytes die — from necrosis or apoptosis — the reaction of AT to adipocyte death can be likened to the initiation of a wound healing response, triggering a considerable increase in immune cell infiltration. Monocyte recruitment and differentiation to proinflammatory macrophages are of particular importance. These macrophages surround the dead adipocytes, forming what is described histologically as “crown-like structures”

כיצד נפטרים מאותם תאי שומן מתים עם דלקתיות וmacrophage? לגוף יש איזון בין היווצרות תאי שומן והרס שלהם. ייתכן שבמהלך ההשמנת יתר נוצר חוסר איזון כך שיש תאי שומן “קלועים” בין תאי שומן אחרים או מנגנון אחר המונע מהגוף לפרק אותם ביעילות או לגשת אליהם. באותה המידה ייתכן שיש הרבה תאי שומן כאלה ועקב “עקשנותם” תהליך הפירוק שלהם ייקח יותר זמן. אך למרות ההיבט האסטתי של WAT חשוב לזכור שאין איתו בעיה בריאותית. יהיה מעניין לבדוק דרכים בהם ניתן לזרז את תהליך הפינוי של אותם תאי שומן מתים. אולי חומרים אנטי דלקתיים מפרקי macrophage ואולי אפילו פעולות מכניות כמו גלי קול שפשוט “ינערו” את האזור ויאפשר לכלי דם להגיע לאזור. בנוסף ייתכן שלא ניתן להפטר בצורה פשוטה מתאי שומן אלה והם חלק מתהליך של הזדקנות טבעית והעובדה ששחזור הרגישות לאינסולין למצב העבר לא תמיד אפשרי.

דלקתיות ותאי שומן גדולים מדי

דלקתיות יכולה לנבוע ממספר סיבות מעבר לדלקתיות מערכתית. גדילה של תאי שומן מעבר לגודל קריטי גורם  לendoplasmic reticulum (ER) stress גורם לעלייה בדלקתיות בתא [22]. הER הינו אזור מרכזי בתא בו חלבונים נבנים ומתקפלים למבנים היעודיים שלהם. כאשר יש הצטברות של חלבונים באזור זה מופעלים מנגנונים דלקתיים שמאותתים למערכת החיסון על נזק בתא.

במחקר [22] האכילו עכברים בתזונת HFD וקבוצת בקרה למשך 16 שבועות. גנים הקשורים לER stress נמדדו כאשר רואים עלייה במשמעותית בהם כחלק מהעלייה בגודל התא היחסי של עכברים על דיאטת HFD. אחד מן המנגנונים הוא שחרור מוגבר של FFA. כפי שהודגם בתחילת הפוסט עלייה בשטף הFFA מהתא נמצאה בקורלציה עם כמות המאקרופאג’ים ובהתאם לדלקתיות [4-5]. העלייה בFFA גורמת לשימוש מוגבר שלהם במיטוכונדריה ובהתאם לROS מוגבר. הROS המוגבר הוא גם כן מולקלות איתות למערכת החיסון [23], במחקר זה איששו טענה זאת באמצעות חשיפת תאי שומן לנוגדי ROS עם ריכוזים גבוהים של FFA כדי להראות את הירידה בדלקתיות עם הנוגדי ROS. אצל בני אדם גודל התא הקריטי הוא באזור 1000 pico litter~ כפי שהודגם במחקר [25].

כדי להראות את ההשפעה של הER stress העכברים טופלו ב4-PBA או בTUDCA שהן תרופות שמורידות את לחץ בER. התוצאות מראות תאי שומן קטנים יותר, פחות דלקתיים והביטוי הגנטי של מדדי דלקתיות כמו Tnf-α, Ifn-γ, Il-1 β. Il-6 נמצאו בירידה.

“In mice treated with 4-PBA or TUDCA, the adipocytes were smaller compared with those in vehicle-treated mice. Also, the number of infiltrating macrophages and lymphocytes in adipose tissue decreased”

במחקר [23] בדקו את הביטוי של החלבון Ask1 אשר מופעל בתנאים של ER stress ועומס ROS. המחקר בוצע על נשים שעברו ניתוח קיצור קיבה כאשר דגימות מרקמת השומן הפנימי והתת עורי נלקחו מהם. הנבדקות חולקו לקבוצות על פי תנגודת אינסולין והסוג ההשמנה שלהן. כאשר השמנה תת עורית הוגדרה כsc-obese והשמנה פנימית הוגדרה כIA-obese. אצל נשים עם IA-obese התנגודת אינסולין הייתה חמורה בהרבה מקבוצת הבקרה וקבוצת הsc-obese כאשר הממצא המרכזי של המחקר הוא הקורלציה בין Ask1 לשטח השומן הפנימי. כמו כן מדדי הדלקתיות ובריאות רקמת השומן היו שונים בין הקבוצות:

הביטוי של Ask1 בשומן הפנימי נמצא כחוזה תנגודת אינסולין גם אחרי תיקון לכל הפרמטרים המטבוליים האחרים כאשר לשטח השומן התת עורי לא נמצא קשר.

“In conclusion, we provide evidence for an Ask1-MKK4-p38MAPK/JNK stress-sensing pathway in OM fat in human obesity that strongly associates with clinical markers of morbidity and predicts whole-body insulin sensitivity. A proposed sequence of events can be formulated: obesity induces adipose tissue inflammation, which activates Ask1-mediated signaling in adipose tissue. It will be important to determine how this activation contributes to adipose tissue dysfunction, providing a mechanistic link to whole-body insulin resistance that accompanies visceral adiposity”

ביטוי גבוה של Ask1 נמצא מקושר לLPS, מולקולה החודרת מן המעי ופועלת על הרצטפור של TLR4 ליצירת ROS והפעלת תהליכים דלקתיים [26-27]. אצל עכברים בהם הושתק הגן של Ask1 נמצאו שינויים בUCP1 ובשינוי של השומן הלבן לשומן החום כמו כן בתהליכים הדלקתיים. אך השתקת הגן ברקמת השומן עצמה אינה משנה במידה רבה את הדלקתיות זאת משום שהדלקתיות מגיעה מן המאקרופאג’ים שנמצאים סביב תאי השומן.

השינוי במדדי הדלקתיות והרגישות לאינסולין אחרי השתקה של Ask1 בתאי השומן של עכברים [27]:

דלקתיות ומערכת החיסון

במאמר [13] מוצג הקשר בין iNKT (סוג תאי הT שחסרים, Invariant natural killer T) ברקמת השומן לבין תנגודת אינסולין ודלקתיות בה. נמצא שככל שכמות התאים האלה קטנה כך עולה הדלקתיות ברקמת השומן (מאקרופאגים מסוג M1) הקורלציה לכך מאד חזקה ומדגימה את הקשר בין המערכת החיסונית לדלקתיות.

בבדיקות בבני אדם ובעכברים הוספת iNKT משפר את תנגודת האינסולין והדלקתיות בתאי שומן. ניסויים כאלה נעשו גם בבני אדם [14] ובכך נראה שהם יכולים להוות גורם טיפולי בשילוב עם טיפול תזונתי לשיפור מצב רקמת השומן. הנקודות מתוך [13]:

תאי iNKT מגיעים לרקמת השומן בתגובה להפעלה של CD1d שהוא בתורו מופעל בין היתר על ידי PPARγ אותו גורם המווסת את מחזור השומן בתא [16]. ממחקרים שבדקו את המכניזם של iNKT ברקמת השומן נראה שהגורם המושך אותם CD1d מבוטא בצורה גבוהה ברקמת השומן ובכבד. כאשר הם נקשרים אל תא השומן הם מפרישים חומרים אנטי דלקתיים מה שמקושר למאקרופאג’ים מסוג M2.

עכברים מהונדסים גנטית שהורידו להם את הביטוי של CD1d ברקמת השומן היו בעלי תנגודת אינסולין גבוהה יותר ודלקתיות גדולה יותר מאשר עכברי הביקורת עם ירידה של מספר תאי iNKT בתאי השומן [17]. כאשר הבדל זה נצפה רק עבור עכברים בתזונת HFD, דיאטת השמנה של עכברים. אצל עכברים שאכלו CHOW לא נראה הבדל בין העכברים עם CD1d מושתק. אם כן נראה שהיכולת של CD1d להביא iNKT אל התא על מנת להלחם בדלקתיות היא חשובה בהקשר של תזונה מעודדת דלקתיות והשמנה.

אצל בני אדם יש קשר הפוך בין השמנה פנימית והביטוי של CD1d ושל PPARγ  מה שמראה על החשיבות של הדלקתיות בהשמנה הפנימית גם כן [18].

דלקתיות והמעי

בהמשך לפסקה הקודמת על דלקתיות וiNKT נמצא שGLP-1 (הורמון המופרש מהמעי כתגובה לאוכל) מפעיל את תאי הiNKT מה שגורם לעלייה ברמות הFGF21 בתאי השומן ובדם אצל עכברים ובני אדם [19]. אצל עכברים הגברת הביטוי של גרם לירידה משמעותית במשקל, שריפת שומן מוגברת ועלייה בטמפרטרות הגוף מה שמראה על שריפת שומן לחום דרך השומן החום.

“Here, iNKT activation induced fibroblast growth factor 21 (FGF21) production and thermogenic browning of white fat. Complete metabolic analysis revealed that iNKT cell activation induced increased body temperature, V02, VC02, and fatty acid oxidation, without affecting food intake or activity.”

במחקר [19] בחנו 9 אנשים שאובחנו עם סכרת סוג 2 ועם השמנה ברמת obese על ידי נתינת תרופה בשם liraglutide. תרופה זאת מגבירה הפרשת GLP-1. כפי שהודגם ב[19] על עכברים ומחקרים מכניזם GLP-1 גורם לעלייה בiNKT שגורם עלייה בFGF21 מה שגורם לשריפת שומן מוגברת, ירידה בדלקתיות ועלייה בשומן החום. אצל הנבדקים במחקר נראה עלייה משמעותית בiNKT בתאי השומן ויש קורלציה מעולה בין הירידה במשקל שלהם לשינוי בריכוז FGF21, מה שמראה על החשיבות שלו בוויסות רקמת השומן. כמו כן אפשר שיש קבוצת בקרה של אנשים רזים שלהם יש רמות גבוהות של iNKT ביחס למצב ההתחלתי של הנבדקים. כמו כן מחקרים על בני אדם באנלוגים של FGF21 (תרופה בשם LY2405319) מראים שיפור של מדדים מטבוליים אצל אנשים עם עודף משקל וסכרת [28]. FGF21 פועל דרך PPARγ (דומה לתרופה TZD) ובכך מוריד טריגליצרידים, מעלה adiponectin ומוריד דלקתיות.

תוצאות מתוך [19]:

דלקתיות בשומן הפנימי חשובה גם כאן וקשורה אל המעי. אחד מהגורמים לדלקתיות בשומן הפנימי הוא הקשר שלו אל מערכת הלימפה ומערכת החיסון. השומן הפנימי מתנהג כbuffer של מערכת החיסון דרך מערכת הלימפה. מערכת הלימפה משמשת לכניסה של שומנים לגוף מהמעי ולהובלה של מערכת החיסון. השומן הפנימי והמעי חולקים את אותה סירקולציה של מערכת הלימפה. במצבים של תנגודת אינסולין ומחלות מטבוליות מערכת הלימפה מראה פעילות גדולה יותר בשומן הפנימי מבשומן התת עורי וכמו כן פעילות מוגברת של מערכת החיסון.

אני מפרט על המנגנון עם רפרנסים בפוסט על השומן שבפנים.

סיכום

דלקתיות ברקמת השומן עוברת דרך מספר מנגנונים. דרך כשל ברמת המיטוכונדריה, תגובה של מערכת החיסון, חוסר איזון בין גורמים פרו דלקתיים לאנטי דלקתיים ועוד. כמו כן ניתן לראות כיצד איברים אחרים כמו המעי משפיעים בצורה עקיפה על רקמת השומן והדלקתיות שבא.
מכלול גורמים זה הולך אחד עם השני כאשר כשל באחד מהם כנראה שאינו מספיק כדי לגרום לבעיה ברקמת השומן. מספר רב של פגיעות ברקמת השומן מכיוונים שונים ייגרום לדלקתיות לגבור על האנטי דלקתיות ולכשל ברקמת השומן.

מקורות

[1] -Haiyan Xu, Glenn T. Barnes (2003) Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. link.

[2] – Yuntao Bai, Qinghua Sun (2015) Macrophage recruitment in obese adipose tissue. link.

[3] – Katherine J. Strissel, Zlatina Stancheva (2007) Adipocyte Death, Adipose Tissue Remodeling, and Obesity Complications. link.

[4] – Saverio Cinti, Grant Mitchell (2005) Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. link.

[5] – Aliki Kosteli, Eiji Sugaru (2010) Weight loss and lipolysis promote a dynamic immune response in murine adipose tissue. link.

[6] – Christopher J. HallLeslie E. Sanderson (2014) Mitochondrial metabolism, reactive oxygen species, and macrophage function-fishing for insights. link.

[7] – Laforest S, Labrecque J (2015) Adipocyte size as a determinant of metabolic disease and adipose tissue dysfunction. link.

[8] – Evanna L. Mills, Luke A. O’Neill (2016) Reprogramming mitochondrial metabolism in macrophages as an anti-inflammatory signal. link.

[9] – Evanna Mills, Luke A.J. O’Neill (2014) Succinate: a metabolic signal in inflammation. link.

[10] – Evanna L. Mills (2016) Succinate Dehydrogenase Supports Metabolic Repurposing of Mitochondria to Drive Inflammatory Macrophages. link.

[11] – Namgaladze D, Lips S (2014) Inhibition of macrophage fatty acid β-oxidation exacerbates palmitate-induced inflammatory and endoplasmic reticulum stress responses. link.

[12] – Clair Crewe (2017) The ominous triad of adipose tissue dysfunction: Inflammation, fibrosis, and impaired angiogenesis. link.

[13] – Lydia Lynch (2012) Adipose Tissue Invariant NKT Cells Protect against Diet-Induced Obesity and Metabolic Disorder through Regulatory Cytokine Production. link.

[14] – Mark A. Exley (2011) Developing Understanding of the Roles of CD1d-restricted T cell Subsets in Cancer: Reversing Tumor-induced Defects. link.

[15] – Lily Boutens (2018) Unique metabolic activation of adipose tissue macrophages in obesity promotes inflammatory responses. link.

[16] – Jin Young Huh, (2018) Adipocyte CD1d determines adipose inflammation and insulin resistance in obesity. link.

[17] – Jin Young Huh (2017) Deletion of CD1d in Adipocytes Aggravates Adipose Tissue Inflammation and Insulin Resistance in Obesity. link.

[18] – Jin Young Huh (2013) A Novel Function of Adipocytes in Lipid Antigen Presentation to iNKT Cells. link.

[19] – Lydia Lync (2016) iNKT Cells Induce FGF21 for Thermogenesis and Are Required for Maximal Weight Loss in GLP1 Therapy. link.

[20] – Roger J. Davis (2020) Regulation of adipose tissue inflammation by interleukin 6. link.

[21] – L. A. J. O’Neill (2013) Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. link.

[22] – Sheela Ramanathan (2016) Deficiency of Interleukin-15 Confers Resistance to Obesity by Diminishing Inflammation and Enhancing the Thermogenic Function of Adipose Tissues. link.

[22] – Kazunori Imaizumi (2012) Obesity-induced endoplasmic reticulum stress causes chronic inflammation in adipose tissue. link.

[23] – A.Celada (2017) Chapter One – Macrophages and Mitochondria: A Critical Interplay Between Metabolism, Signaling, and the Functional Activity. link.

[24] – Assaf Rudich (2009) Activated Ask1-MKK4-p38MAPK/JNK Stress Signaling Pathway in Human Omental Fat Tissue May Link Macrophage Infiltration to Whole-Body Insulin Sensitivity. link.

[25] – Clément K (2014) Adipocyte size threshold matters: link with risk of type 2 diabetes and improved insulin resistance after gastric bypass. link.

[26] – Hidenori Ichijo (2005) ROS-dependent activation of the TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR4-mediated innate immunity. link.

[27] – Daniel Konrad (2020) ASK1 inhibits browning of white adipose tissue in obesity. link.

[28] – The Effects of LY2405319, an FGF21 Analog, in Obese Human Subjects with Type 2 Diabetes,
David E. Moller, 2013. link.