דלקתיות ומחלות לב . 1,634 מילים

cardiovascular disease inflammation

התפתחות של פלאק בעורקים הוא תהליך מורכב שסיבתו אינה ידועה עד הסוף כאשר התיאוריה המובילה כיום בדעת הקהל היא שעודף כולסטרול בדם מצטבר בעורקים. לתיאוריה זו בעיות רבות ואחת המרכזיות שלה שהיא לא מצליחה לחזות התקפי לב בצורה טובה. ההבנה כיום מתחילה להשתנות שמחלות לב הינם מחלות של דלקת כרונית כללית בגוף שבעקבותיה מתפתח הפלאק בעורקים [1].  במחקר שאסקור בפוסט מדגימים את ההבדלים במדדי הדלקתיות אצל נבדקים שעברו אירוע לבבי ומה המנגנון האפשרי לדלקתיות.

רמת הפוסט: מתקדם

תיאור המחקר

המחקר [1] בוצע על כ140 אנשים שעברו אירוע לבבי (ב90 יום האחרונים) ו105 אנשים “בריאים”. “בריאים” לכאורה משום שלא מצויין המצב הבריאותי שלהם אלא רק שלא חלו במחלה מטבולית ואכן זה מצויין במגבלות המחקר. הנבדקים היו בגיל ממוצע 70 וכמעט כולם גברים.

נלקחו דגימות של monocytes וmacrophages תאים של מערכת החיסון המשחררים חומרים דלקתיים או אנטי דלקתיים בהתאם למצב שלהם. נעשו בדיקות על תאים אלו על מנת לאפיין האם הם פרו דלקתיים או אנטי דלקתיים ומה יכולה להיות הסיבה לכך. ההשוואה של מצב התאים נעשה בין קבוצת האנשים שחוו אירוע לבבי לבין קבוצת הביקורת של האנשים הבריאים.

תוצאות

מדדי דלקתיות

התוצאות מראות שעבור אנשים שחוו אירוע לבבי הmacrophages שלהם נטו להיות יותר בצורת M1 שהינה צורה פרו דלקתיות ובנוסף לקבוצת הביקורת היו יותר macrophages שנטו להיות בצורת M2 הצורה האנטי דלקתית. כאשר הmacrophages מסוג M1 ודלקתיים הם מפרישים מולקולות דלקתיות שמאותות לשאר הגוף על הדלקת, זהו איתות של מערכת החיסון. אחד מהחומרים האלו מסווג כcytokines והוא נקרא IL-6. חומר זה ידוע בתכונות הפרו דלקתיות והקורלציה שלו למחלות מטבוליות [2]. אכן נמצא שאצל קבוצת חולי הלב הmacrophages שלהם מפרישים יותר IL-6 מקבוצת הביקורת:

“In essence, monocytes in CAD patients are committed to the production of proinflammatory cytokines, and most of the abnormalities persist once cells have differentiated into macrophages. In macrophages, excess cytokine production is selective for IL-6 and IL-1β, whereas TNF production is indistinguishable in CAD and controls.”

מדד נוסף לדקתיות שהינו מוכר יותר hsCRP, מדד זה אפילו מקובל בבדיקות הדם של קופות החולים על מנת למדוד דלקתיות. אחוז הmacrophages שמייצרים IL-6 וCRP נמצאים בקורלציה אחד לשני כך שאפשר להראות בצורה נוספת את הדלקתיות הכרונית שנמצאים בה הנבדקים.

heart_disease_inflammation_01

בנוסף לקורלציה בין IL-6 לCRP בוצעה השוואה בין אחוז הmacrophages שמייצרים IL-6 לבין השכיחות של סכרת, יתר לחץ דם ועודף טריגליצרידים אצל הנבדקים. אכן עבור אנשים המאובחנים בסכרת, יתר לחץ דם ועודף טריגליצרידים יש ביטוי גבוה יותר של macrophages המייצרים IL-6 כאשר ניתן לפרש זאת שדלקתיות כרונית איננה קשורה רק למחלות לב אלא לסינדרום המטבולי באופן כללי.

heart_disease_inflammation_02

“Also, the frequency of IL-6+ macrophages induced ex vivo correlated with high-sensitivity CRP measurements in the donor patient (Fig. 3 B), suggesting that IL-6 release by such effector cells contributes to the systemic inflammatory syndrome of CAD. Correlative studies of the frequencies of IL-6+ macrophages in individual patients with clinical parameters demonstrated significantly higher frequencies in patients that had diabetes mellitus type 2, hypertension, or hyperlipidemia, all considered risk factors for coronary events”

הקשר לרידקלים חופשיים

רדיקליים חופשיים הינם מולקולות המגיבות במהירות עם הסביבה שלהם ופוגעות במולקולות איתן הם מגיבות. ישנם מספר סוגים של ROS (רדיקלים חופשיים בקיצור) ואני מפרט עליהם יותר לעומק בפוסט מחשבות על מיטוכונדריה. אחת התוצאות של המחקר היא שmacrophages מחולי לב מייצרים יותר ROS במנוחה מאשר קבוצת הביקורת. לROS יש שתי מקורות עיקריים, המיטוכונדריה וNOX2. על ידי חסימת האנזימים של NOX2 האחראיים לייצור הROS והתצפית שאין שינוי ברמות הROS בתא הגיעו למסקנה שהמקור של הROS הוא מהמיטוכונדריה.

בגרף הבא ניתן לראות את ייצור הROS היחסי בין הקבוצות כאשר CellROX הינו מדד לכמות הROS המיוצר ׁׁׁ(CAD זה חולי הלב וCON זה הקבוצת ביקורת).

heart_disease_inflammation_03

רמות הROS שבתא מעניינות אותנו מכיוון שהן קשורות לשחרור של חומרים פרו דלקתיים מהתא. ככל שיש יותר ROS בתא כך יותר חומרים דלקתיים משתחררים. כפי שאני מסביר בפוסט על המיטוכונדריה אחד המקורות הראשיים של ROS במיטוכונדריה הוא ניצול יתר של גלוקוז לאנרגיה. כפי שמודגם במחקר זה כיצד בריכוזים גבוהים של גלוקוז התא מייצר יותר ROS עם קורלציה בין השניים.

heart_disease_inflammation_04

בניסוי הבא לקחו את הmacrophages ובדקו את צריכת הגלוקוז שלהם, את ההשפעה של החלפת גלוקוז בחומר דמוי גלוקוז הנקרא 2-DG על רמות ייצור החומרים הדלקתיים ואת ההשפעה של חסימת הROS בתא ורמות החומרים הדלקתיים בתא.

“Glucose restriction (2-DG) and ROS scavenging (Tempol) effectively diminished IL-6 and IL-1β transcripts concentrations (Fig. 5 F), suggesting that ROS interfere with transcriptional regulation of cytokines.”

תאים המפרישים יותר חומרים דלקתיים אכן צורכים יותר גלוקוז כפי שמודגם בגרף הבא כאשר macrophages מסוג M1 בקבוצת הCAD צורכים יותר גלוקוז.

heart_disease_inflammation_05

בגרף הבא ניתן לראות את הייצור של החומרים הדלקתיים כאשר התא לא מטופל (M1), כאשר חוסמים לו את כניסת הגלוקוז (2DG) וכאשר חוסמים לו את ייצור הROS בתא (Tempol).

heart_disease_inflammation_06

גלוקוז וייצור ROS

בהמשך המחקר מפורט המנגנון הביוכימי המוצע דרכו ROS וגלוקוז גורמים לעלייה בIL-6 ובחומרים הפרו דלקתיים. המנגנון המוצע הוא שROS בריכוזים גבוהים מאקטב את האנזים PKM2 שהינו רגיש לעומס המחמצן בתא. אנזים זה אחראי על השלב האחרון בגליקוליזה אל pyruvate וכאשר הוא מוגבר עקב הרגישות שלו לROS הוא מספק יותר גלוקוז אל המיטוכונדריה לייצור ROS.

הביטוי של PMK2 בקבוצות השונות. ניתן לראות שבקבוצת הCAD האנזמים מבוטא ברמה גבוהה יותר:

heart_disease_inflammation_07

“In control monocytes, PKM2 protein levels were low, with no detectable tetramers. In contrast, CAD monocytes spontaneously contained PKM2 expression levels, which were doubled, most of the protein in dimeric form. PKM2 protein expression was markedly higher in macrophages.”

אם כן PKM2 מתנהג בצורה של feed forward loop כאשר הוא מוזן מROS שמגיע מניצול עודף של גלוקוז ובתגובה לכך מכניס עוד יותר גלוקוז למערכת. לPKM2 יש עוד תפקידים בייצור חומרים פרו דלקתיים. יש לPKM2 השפעה על STAT3 על ידי phosphorylate שלו כאשר לpSTAT3 יש וויסות ישיר על ייצור IL-6 בתא. חסימה של הphosphorylate של STAT3 מורידה את רמות IL-6 כמו כן הורדת הROS בתא או ריכוז הגלוקוז בו מורידות את הphosphorylate של pSTAT3 בהתאם לשינוי בIL-6.

בכך הראו החוקרים את המנגנון הביוכימי שקושר בין גלוקלוז עד לSTAT3 וייצור IL-6 דלקתי.

heart_disease_inflammation_08

“ROS scavenging (Tempol), slowing glycolysis (2-DG), and preventing PKM2 dimer formation (ML265) were all highly effective in preventing nuclear PKM2-pSTAT3 co-localization”

דיון

מחקר זה מציג את ההבדלים במדדי הדלקתיות שיש אצל חולי לב לעומת אנשים בריאים כאשר ככל שמתברר השפעה שלהם בגוף מבינים שמחלות לב הם בעצם מחלות דלקתיות כרוניות [5]. אומנם מחקר זה אינו מציג קשר ישיר למחלות לב אלא רק קורלציה בין מדדי דלקתיות למחלות לב אך יש מחקרים נוספים המראים את המכניזם דרכו דלקתיות גורמת להתפתחות פלאק בעורקים [5].

כמו שהודגם מקור האנרגיה שמפעיל וגורם ליצירת החומרים הפרו דלקתיים הוא גלוקוז. גלוקוז כשלעצמו אינו מולקולה רעה, אנו צריכים גלוקוז על מנת לשרוד, זה עניין של ריכוזים. אנו מדברים על ריכוזי גלוקוז גבוהים בדם ולכן סוכרתיים בסיכון מוגבר למחלות לב [3]. בפוסטים מה הסיכון בתנגודת אינסולין? ותסמונת מטבולית ומחלות לב מוצג הסיכון המוגבר למחלות לב אפילו ללא האבחנה הרשמית של הסכרת אלא רק באבחון של תנגודת אינסולין גבוהה ביחס לאוכלוסיה.

במחקר זה בוצע מחקר על המנגנון שגורם לעודף לגלוקוז לייצר דלקתיות כאשר זוהי נקודה חשובה שמפרידה אותו ממחקרים אחרים בתחום המוצאים קורלציות בין ריכוז גלוקוז \ סכרת \ תסמונת מטבולית למחלות לב. המחקר על המנגנון בוצע בצורה מעולה והראה על ידי בידודים ודוגמאות נגדיות כיצד שילוב לא נכון של דלק במיטוכונדריה גורם לדלקתיות. תפיסה זו הוצגה מספר פעמים בבלוג בפוסט השילוב המזיק של שומנים רב בלתי רווים עם גלוקוז גבוה בדם ובפוסט פחמיתוזיס, אפילו הכנתי GIF קצר שמדגים את הבעיה:

modern_diet_cell_death

נזק למיטוכונדריה הינה אחת מאבני היסוד למחלות המטבוליות. אפילו במחקר על סרטן התחילו להסתכל עליו כמחלה מטבולית של תת תפקוד המיטוכונדריה [4]. שמחתי לקרוא שגם במחקר זה מתחייסים אל תת תפקוד של המיטוכונדריה כאחת הסיבות השוריות למחלות מטבוליות והתקפי לב בפרט:

“Although the poststimulation enhancement of glycolytic flux was expected, the persistently high oxygen consumption in patient-derived cells was indicative of continuously high mitochondrial activity and a failure to properly balance extramitochondrial and mitochondrial energy production. Further evidence for mitochondrial dysfunction came from uncoupling experiments, which revealed a robust respiratory reserve capacity in patient-derived cells. Insufficient uncoupling is a primary mechanism driving mtROS production and essentially indicates that mitochondria in CAD cells have lost a major protective mechanism. Possible causes include chronic glucose overload”

החוקרים מציגים את שינוי התפיסה הנחוץ כדי לטפל במחלות ובמקום להסתכל עליה כבעיה של כולסטרול גבוה להסתכל על מחלות לב כבעיה של דלקת כרונית בגוף וכך נוכל לטפל במחלה:

“Thus, hyperinflammatory macrophage reactivity is rooted in nutrient oversupply, compatible with gene-environment interactions that ultimately lead to host-damaging immune responses. This study identifies a new paradigm in human atherosclerosis, where PKM2 acts as a master regulator and the glucose–ROS–PKM2–STAT3 axis provides entirely new opportunities for antiinflammatory interventions in cardiovascular disease.”

בעיות של דלקתיות אינן נחלת מחלות לב בלבד אלא כפי שהודגם במחקר בעל קורלציה לבעיות מטבוליות אחרות. רקמת השומן אותה אני סוקר בהרחבה בבלוג סובלת גם כן מדלקתיות כאשר דלקתיות ברקמת השומן הינה טריגר לתנגודת אינסולין ובהמשך לכל המחלות המטבוליות כפי שאני מפרט בפוסטים דלקתיות ברקמת השומן והאם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן.

במחקר זה מוצג כיצד גלוקוז גבוה הוא שורש הדלקתיות אך ישנם דרכים נוספות בהן דלקות כרוניות קורות בגוף כאשר אחת הדרכים המעניינות היא דרך המעי. ישנם הרבה עדויות לכך שאינטרקציה של חיידקי המעי, חוסר איזון בהורמוני המעי ומעי דליף (חדירה של חומרים שלא אמורים לחדור את דפנות המעי) גורמים לתגובה דלקתית בגוף. נושא זה צריך להחקר יותר לעומק ויש כבר ממצאים מבטיחים כמו ההשפעה של LPS (חומר דלקתי המגיע מהמעי [6]) וההורמונים GIP וGLP1. כמו כן ההרצאה המעולה של Dr Michael Eades בו הוא מציג כיצד המצריים הקדמונים היו עם עורקים במצב דלקתי וקיבלו התקפי לב בגילאים צעירים למרות שהם אכלו תזונה עשירה בדגנים (בעיקר לחם) ומעט חלבון מהחי כל זאת ללא עיבוד מודרני של מזון, רעלנים, זיהום אוויר, אור כחול, אורח חיים פעיל וכל המרכיבים המשוייכים לאורח החיים המודרני כך שאפשר לבודד משתנים בצורה מדהימה ולהראות שדלקתיות הקשורה למחלות לב לא התחילה מאורח החיים המודרני אלא קשורה ישירות לתזונה בעלת אופי דלקתי.

לסיכום אגיד ששמירה על תזונה קטוגנית קרניבורית נכונה עם שמירה על הדגשים שלה תשמור על גלוקוז בטווח תקין, אינסולין נמוך ויציב והיעדר דלקתיות כך שנמנע ממחלות מטבוליות כמה שניתן.

 

הפוסט הבא שמומלץ לקרואמעבר לאינסולין מחשבות על מיטוכונדריה

מקורות

[1] – The glycolytic enzyme PKM2 bridges metabolic and inflammatory dysfunction in coronary artery disease, Tsuyoshi Shirai, 2016. link.

[2] – Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men, Ridker PM, 2000. link.

[3] – Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus, Selvin E, 2004 .link.

[4] – Cancer as a metabolic disease, Thomas N Seyfried, 2010. link.

[5] – The Influence of Innate and Adaptive Immune Responses on Atherosclerosis, Joseph L. Witztum, 2014. link.

[6] – Chapter One – Macrophages and Mitochondria: A Critical Interplay Between Metabolism, Signaling, and the Functional Activity, J.Tur, 2017. link.

0 0 vote
Article Rating
Subscribe
Notify of

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

0 Comments
Inline Feedbacks
View all comments