דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה ומחלות מטבוליות

הפוסט הזה יעסוק בתסמין של דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה (באנגלית: chronic low grade inflammation) שהיא לפי דעתי החתיכה האחרונה בפאזל של ההבנה שלנו על המקורות של התסמונת המטבולית. בפוסטים קודמים על מקורות התסמונת המטבולית כמו האם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן ישנה נגיעה בנושא דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה אך לא הוקדש לנושא הזה בפוסט בפני עצמו.

במודל שלי להבנת מקור התסמונת המטבולית היו הרבה התפתחויות שנעו דרך הגדרה של הדבר שאנו קוראים לו תנגודת אינסולין, למה יש לנו תנגודת אינסולין? ולבסוף כדי לקצר תהליכים הגעתי אל הנקודה שתסמונת מטבולית נובעת מתת רגולציה של האנרגיה בגוף הקשורה לרקמת שומן חולה ומיטוכונדריה עם קיבולת נמוכה. השלב הבא הוא למה רקמת השומן חולה? למה המיטוכונדריה פועלת בעצימות נמוכה? כאן נכנסת חתיכת הפאזל של דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה תחום שנקרא בספרות Immunometabolism.

רמת הפוסט: מתעניין

דלקתיות

דלקתיות הינה תגובה של הגוף, מערכת החיסון בעיקר לאיום שזוהה. נהוג לחלק את האיומים האלה ל2 סוגים מרכזיים. איתות המגיע כתוצאה מנזק תאי מה שנקרא DAMP שהוא קיצור לDamage-associated molecular patterns ואיום של פתוגנים, גופים שמזוהים כזרים ומהווים איום. למצב זה קוראים PAMP שהוא קיצור לPathogen Associated Molecular Pattern.

אנו רגילים לדבר על דלקתיות בהקשר של פציעה או טראומה חד פעמית (משוייך לDAMP) אך בהקשר של מחלות מטבוליות אנו מדברים על דלקתיות בעצימות נמוכה ויותר חשוב כרונית.

דלקתיות ממקור של PAMP היא עיקר הפוסט וטריגר למחלות מטבוליות אך דלקתיות מסוג DAMP יכולה גם כן לגרום למחלות מטבולית כאשר בשלבים מתקדמים של תנגודת אינסולין דלקתיות מסוג DAMP עקב נזק לתאים הופכת להיות גורם משמעותי.

דלקתיות כגורם סיכון

דלקתיות הינה גורם סיכון משמעותי לכל המחלות המערביות ולתמותה באופן כללי, למעשה זה אחד מגורמי הסיכון הגדולים ביותר שיש. במחקר [1] עקבו אחר 52 אלף אנשים במשך 5 שנים עם מדדי הדלקתיות שלהם כמו neutrophil, albumin וhigh sensitivity C-reactive protein.

שילוב של שלושת מדדי הסיכון הרלוונטים בערכים גבוהים מראה על HR של 7.37 לתמותה מכל הסיבות

פי 7 סיכוי למות מכל הסיבות בטווח של 5 שנים אם יש לך מדדי דלקתיות גבוהים, זה סיכון יחסי של 637%(!). כדי לתת סדרי גודל כשמדברים בתקשורת על מחקרים שמראים שביצים או בשר מסוכנים מדובר בדרך כלל על גג עשרות בודדות של סיכון יחסי (דרך שיטות מחקר עקומות אבל זה לא נושא הפוסט). זה עדיין לא גבוה כמו תנגודת אינסולין שמציג סיכון יחסי של 3,200% (פי 33) אבל בהחלט מספר גבוה ומדאיג.

פי 9 סיכון למות מסרטן, פי 4 ממחלות לב, כל זה נחזה על ידי מדדי דלקתיות בלבד ללא קשר לגיל, מין ומדדים נוספים. אפילו כל מדד בפני עצמו מציג סיכונים יחסיים גבוהים במיוחד שחוזים מוות מכל הסיבות.

המדד המשולב כולל את המרכיבים הבאים:

Neutrophils > 7.5×10^9/l
hs-CRP > 3mg/l
Albumin < 35g/L

גרף התמותה מתוך [1] על פי ניקוד הדלקתיות כפונקציה של שלושת המדדים המדוברים:

ישנם מחקרים רבים נוספים הקשורים דלקתיות לתמותה. בבלוג נסקר מחקר מעמיק על הקשר בין דלקתיות למחלות לב כאשר יש קונצזוס רפואי על דלקתיות כגורם סיכון לתחלואה [2-3].

דלקתיות בתסמונת המטבולית

כאשר בוחנים מדדי דלקתיות אצל אנשים עם תסמונת מטבולית יש מדדי דלקתיות גבוהים אצל הנבדקים עם התסמונת המטבולית ונמצאים בקורלציה לחומרת התסמונת כך שיש גראדינט פיזיולוגי [4-8]. בנוסף למדדי הדלקתיות הקלאסיים שהוזכרו ישנם מדדים של cytokines פרו דלקתיים. הcytokines מאותתים לתאים על המצב הדלקתי ומעודדים מאקרופאג׳ים נוספים לייצר עוד cytokines. הcytokines המקובלים למדידת דלקתיות הינם  IL-1β, IL‐6, IL‐15 וTNF‐α כאשר הם נמצאים בקורלציה חזקה לנפח השומן הפנימי שמהווה גורם סיכון וסימן לתסמונת המטבולית.

מתוך [5]:

״These results suggest that MetS heightens oxidative stress and inflammatory burden in obese adults. Increased oxidative and inflammatory stress may contribute to the greater risk of coronary heart disease and cerebrovascular disease in obese adults with MetS.״

מתוך [9]:

״These data suggest that macrophages in WAT play an active role in morbid obesity and that macrophage-related inflammatory activities may contribute to the pathogenesis of obesity-induced insulin resistance. We propose that obesity-related insulin resistance is, at least in part, a chronic inflammatory disease initiated in adipose tissue.״

גרף של מדדי דלקתיות אצל נשים על פי המצב המטבולי והמשקל שלהם [5]. קבוצת הNW מייצגות משקל תקין ללא תסמונת מטבולית (יחסית) וקבוצות הOB וNWO שיש להן תסמונת מטבולית.

חוץ מהקורלציה לתסמונת המטבולית שינוי תזונתי כמו תזונה קטוגנית מוביל לירידה במדדי הדלקתיות כולל הcytokines מה שמראה את השפעת התזונה על מדדי הדלקתיות והתסמונת המטבולית [7-8].

הדלקתיות המקושרת לתסמונת המטבולית (תנגודת אינסולין) הינה דלקת בעצימות נמוכה כרונית. ככל הנראה אדם עם דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה לא ירגיש זאת וללא אבחון מדוייק יהיה קשה לדעת שאכן זהו המצב. ההגדרה עצמה של דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה אינה מוסברת עד הסוף. אין רף קליני ממנו אנו אומרים שיש דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה אך בהחלט ניתן לראות הבדלים סטטיסטיים בין אנשים עם מצב מטבולי שונה. בפוסט איך למדוד בריאות מטבולית איגדתי מספר מדדי דלקתיות ואת הטווח שאני חושב שבו הם מייצגים מצב תקין, זאת אומרת מצב שלא מייצג דלקת בעצימות נמוכה כרונית.

שורשי התסמונת המטבולית – יישור קו

כעת אחרי הסבר קצר על דלקתיות, הסיכון בדלקתיות והקשר לתסמונת המטבולית ננסה להבין את המנגנון.

כפי שתואר בתחילת הפוסט ההבנה שלי על תנגודת אינסולין עברה מספר שלבים וכדי להמשיך את הפוסט הנוכחי על הדלקתיות אצטרך לעשות תזכורת קצרה.

בבלוג ישנם מספר פוסטים המרחיבים על רקמת השומן ויותר חשוב על דלקתיות ברקמת השומן. הדלקתיות הזאת היא הסיבה שבגינה רקמת השומן חולה ואחת השאלות היא למה.

אחד מהאפשרויות שהועלו בבלוג הוא המיטוכונדריה. כאשר יש עומס על המיטוכונדריה והיא נהרסת זה יוצר שורה של תגובות שפוגעות בתא ויוצרות תגובה דלקתית [10-11]  (מה שהזכרתי בתור DAMP). הנזק הזה למיטוכונדריה הוא מאפיין של התסמונת המטבולית כפי שמתואר בהשילוב המזיק של שומנים רב בלתי רווים עם גלוקוז גבוה בדם, תזונה קטוגנית ובריאות המיטוכונדריה והפוסט הראשי על המיטוכונדריה.

אומנם המיטוכונדריה היא מקור לדלקתיות אבל ישנו עוד מקור עיקרי שיכול להסביר את הדלקתיות ולכן היישור קו כאן הוא שאנו מניחים שדלקתיות גורמת לשרשרת של תגובות שמובילות אל תסמונת מטבולית כאשר אנו יודעים להסביר מה קורה כאשר יש דלקתיות אבל חסר לנו להבין למה יש דלקתיות.

דלקתיות מהמעי

בספרות נהוג להתייחס לדלקתיות מסוג DAMP בקשרים של התסמונת המטבולית אך יש מקור מרכזי מסוג PAMP שמגיע מהמעי. תגובה דלקתית לPAMP היא תגובה של מערכת החיסון לגורם שזוהה כזר בגוף. המעי הוא מקור סכנה גדול לכניסת גופים זרים לגוף, זהו למעשה אחד השערים המרכזיים לגוף עם שטח פנים ענק. לא סתם 80% מתאי מערכת החיסון שלכם מרוכזים במעי [12] זאת משום שזהו מקור הסכנה העיקרי לחדירה של גופים זרים. עם החדירה של גוף זר יש למערכת החיסון תאים עם קולטנים מיוחדים שיודעים לזהות גופים זרים כאשר הם מחולקים למספר קבוצות של קולטנים ואנו הולכים לדבר על קולטני TLR וTLR4 בפרט. קולטנים מסוג TLR4 נפוצים בספרות כקולטנים רגישים שמייצרים תגובה דלקתית חזקה (לעיתים הם מוזכרים כך ששומן רווי משפעל אותם ויוצר תגובה דלקתית, אך זה לא אומר כלום על צריכת שומן רווי תזונתי ואני מרחיב על זה בפוסט של שומן רווי ותנגודת אינסולין).

LPS

אז למה קולטני TLR4 בכל זאת מעניניים? משום שיש מולקולה המגיעה המעי שיש לה השפעה חזקה על TLR4\CD14 (אני מציין את CD14 משום שנהוג להזכיר גם אותו בספרות והוא מקושר אל הקומפלקס של TLR4). קוראים לה Lipopolysaccharide או בקיצור LPS. מולקולה זו היא רעלן (Endotoxin) בעלת מבנה שומני שיוצרת תגובה דלקתית חזקה בגוף בעת חדירה אליו [13-15]. LPS מגיע ממעטפת התא של חיידקים מסוג Gram-negative אשר חיים במעי הדק (חיידקים כמו Escherichia coli למשל) [16-17]. מכיוון שLPS הוא בעל מבנה שומני הוא נספג לגוף דרך מערכת ספיגת השומן במעי הדק [16-17] ומסתנן בתוך Chylomicrons שם הוא יוצר תגובה דלקתית עם מערכת חיסון שמזהים אותו דרך הקומלפקס TLR4\CD14.

הכניסה של LPS לגוף מזינה את עצמה במשוב חיובי כך שLPS מייצר חדירות במעי גם בריכוזים נמוכים [33] על ידי הפרעה למבנה המרחבי של הרווחים בין התאים במעי הtight junction (TJ). חדירות במעי מקושרת לכרוהן ומחלות אוטואימוניות רבות.

ההשפעה של LPS על הדלקתיות כל כך חזקה כך שבמחקרים עם תרביות תאים (in vitro) שרוצים לדמות תגובה דלקתית בתאים מכניסים להם LPS. כאשר יש ריכוזים גבוהים של LPS בדם קוראים למצב זה Endotoxemia והוא מקושר לדלקתיות [13-15]. לכאורה ניתן להתייחס לLPS כעוד גורם דלקתי מבין שלל גורמי הדלקתיות שיש אבל לא רק שLPS יוצר תגובה דלקתית חזקה עקב הצורה שבה הוא נוצר ונספג בגוף יש לו חשיבות בתסמונת המטבולית. אפרט יותר לעומק על המחקרים ומנגנונים שמראים את ההשפעה החשובה של LPS.

סכימה כללית של השפעת הLPS מתוך [18]:

דלקתיות מהמיטוכונדריה וLPS

כאשר LPS מזוהה על ידי קולטן TLR4 הוא גורם לשרשרת תגובות כימיות שגורמות לצא להסתמך יותר על גליקוליזה (שימוש בגלוקוז לאנרגיה ללא חמצן) הדבר הגורם להצטברות Succinate שהוא חומר ביניים במעגל קרבס (TCA cycle). הצטברות של Succinate גורם לייצוב החלבון הדלקתי HIF-1α כך שנוצר לחץ בER, עיכוב בקיפול חלבונים ושחרור מוגבר של cytokines דלקתיים כמו IL-1β ולדיכוי של cytokines אנטי דלקתיים כמו IL-10 כפי שנצפה במאקרופאג׳ים [30-31].

המנגנון האבולציוני הוא מלחמה בפתגונים (דלקתיות מסוג PAMP) כאשר המעבר לגליקוזה גורמת לייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים (ROS) בריכוזים גבוהים רדיקליים אלה הורגים פתגונים אך גם פוגעים בתאים עצמם. במקרה של פגיעה חד פעמית של פתגון מצב זה הכרחי לעצירת הזיהום אך כאשר יש לנו דלקתיות בעצימות נמוכה ואנו כל הזמן ממשיכים את המצב הדקלתי עם הרדיקלים מתפתחות מחלות מטבוליות.

תוצאות אילו נצפו גם על בני אדם עם הקשר למחלות לב כפי שתואר בפוסט דלקתיות ומחלות לב.

מתוך [30] המעבר לייצור cytokines בעת חשיפה לLPS.

מחקרים על LPS

ישנו הרבה מחקר על ההשפעות של LPS, אציג כמה שמראים את המכניזם על עכברים ואחר כך אסקור מחקרים על בני אדם. מי שלא רוצה לקרוא סקירה קצרה של מחקרים ולעבור לדיון שיגלול ל״הקשר למזון מעובד״.

מחקרים על עכברים

מחקר [14] בדק את ההשפעה של LPS על עכברים. תחילה העכברים הואכלו בדיאטת השמנה גבוהה בשומן (אגע בנקודה זו בסיכום) והראו שאכן ריכוז הLPS בדם שלהם גבוה יותר מהעכברים בקבוצת הבקרה. עכברים אילו אכן פיתחו את כל תסמיני התסמונת המטבולית כמצופה. כעת ביצעו מניפולציה בתזונה של העכברים. עכברים עם תזונת chow (של קבוצת הבקרה) קיבלו LPS דרך מי השתייה שלהם. זאת אומרת שבודדו כאן את המשתנה של הרכב התזונה והלכו ישר אל הדלקתיות. בתוצאות רואים שעכברים שקיבלו את הLPS במתי השתייה שלהם פיתחו את אותם תסמינים של התסמונת המטבולית. כבד שומני, שומן פנימי, ריכוזים גבוהים של LPS בדם, אינסולין גבוה, תנגדות אינסולין ועוד.

מתוך תוצאות מחקר [14] על המדדים המטבוליים. קבוצת הCT זה קבוצת הבקרה, LPS קיבלו אותו דרך מי השתייה וHF תזונה גבוהה בשומן.

מתוך תוצאות מחקר [14] על המדדי הדלקתיות. אפשר לראות את החלוקה לפי קבוצות ולפי הרקמות השונות עם הדלקתיות הכרונית בעצימות הנמוכה שלהם (בשחור הקבוצה עם הLPS):

הערה על הLPS במי שתיה של העכברים. בתיאור על הLPS כתבתי שהספיגה שלו מתרחשת דרך מערכת הספיגה של שומן. כאשר אכן במחקר זה אם הLPS היה מהול במים הוא לא נספג אצל העכברים. במקום מהלו את הLPS בשמן ונתנו לו אותו במי שתייה. זה נקודה חשובה שאתעכב עליה בסיכום.

לאחר מכן כדי לבודד את מקור הדלקתיות ספציפית נתנו את התזונה הגבוהה בשומן לעכברים מהונדסים גנטית כך שאין להם את הגנים של רצפטור CD14 שהוא חלק מהקומפלקס של TLR4 הדבר הגורם לכך שLPS לא יכול ליצור תגובה דלקתית כי מערכת החיסון לא מזהה אותו.

העכברים המהונדסים גנטית ללא התגובה הדלקתית לLPS לא פיתחו את התסמונת המטבולית

״To demonstrate the causal link between LPS and obesity/diabetes, we studied CD14 mutant mice. In wild-type (WT) mice, the acute 3-h intravenous LPS infusion markedly increased IL-6, PAI-1, and IL-1 mRNA concentrations in the subcutaneous adipose depot, whereas this increase was dramatically blunted in CD14 mutant mice״

אם מחקר זה לא היה מספיק מעולה גם ככה יש בו עוד ראייה מעולה. במחקר בדקו את רקמת השומן של העכברים כולל גודל תאי השומן. למה זה משנה? כי כפי שכתבתי בפוסט בעיית תאי השומן הקטנים חוסר היכולת של תאי השומן לגדול מראה על בעיה מטבולית. במחקר זה הם מראים בצורה מעולה שאצל העכברים עם הLPS יש תאי שומן קטנים יותר וחולים יותר. זה מתחבר בצורה מושלמת לתיאורייה שלי על מחלות מטבוליות.

תמונת רקמת השומן של העכברים. שימו לב שבקבוצת הLPS יש תאי שומן קטנים יותר. כמו כן הסימנים החומים אילו תאי שומן מתים וצלקות. בקבוצת העכברים המהונדסים גנטית (CD14) ניתן לראות שרקמת השומן שלהם בריאה לגמרי גם עם LPS.

העכברים המהונדסים גנטית אומנם היו מוגנים מהתסמונת המטבולית אך רק עד 24 חודשים. למה זה משנה? כי אחרי 24 חודשים הדלקתיות שמגיע ממקור של DAMP מתחילה להשפיע בצורה שמופיעה דרך תסמונת מטבולית. כפי שהסברתי אפשר לפתוח תסמונת מטבולית גם דרך דלקתיות של DAMP אבל כפי שניתן לראות במחקר זה לPAMP יש השפעה חזקה אף יותר.

מחקר זה [14] מציג בצורה מעולה את הבעיה של תסמונת מטבולית דרך LPS. אם רק היה כאן נתונים על המיטוכונדריות של העכברים זה היה יכול להיות ה-מחקר המושלם למכניזם של התסמונת המטבולית.

מתוך הסיכום שלו:

הערה חשובה בנוגע לדיאטות גבוהות בשומן אצל עכברים. דיאטות אלו משמשות להשנה ויצירת תסמונת מטבולית אצל עכברים. אומנם קוראים לזה גבוהות בשומן אך למעשה גבוהות בשומן וגבוהות בסוכר. אחוז הסוכר יכול לנוע באזור ה30%-50% תלוי בתזונה והשאר לרוב שומן עם מעט חלבון. איכות השומן משנה גם כן. אומנם לעיתים כתוב lard שזה שומן חזיר אך זה שומן גבוה בPUFA ולרוב מעורבב שמני זרעים. מדובר בדיאטת ג׳אנק פוד טיפוסית ולא בתזונה קטוגנית.

מחקרי עכברים מעניינים כי הם מראים מכניזם ואפשר לבצע מניפולציות שאי אפשר לבצע על בני אדם ובכל זאת אלו רק עכברים. כעת נראה מה המידע שיש על בני אדם.

מחקרים על בני אדם

מחקר [20] נעשה אנשים עם סכרת סוג 2 ובדק את רמות הLPS, האינסולין, הדלקתיות ובריאות רקמת השומן שלהם. תיאור הנבדקים:

אצל סכרתיים היה 76% יותר LPS בדם לעומת קבוצת הבקרה כמו כן ריכוז הLPS היה בקורלציה לריכוז האינסולין בדם של הנבדקים (בסקלאת לוג).

נלקחו דגימות של רקמת השומן ובדקו את הרגישות שלהם לLPS. בשילוב של LPS תאי השומן הראו תגובה דלקתית חזקה דבר המראה שLPS אכן גורם לתגובה דלקתית ולא רק אצל עכברים אלא גם בתאי שומן של בני אדם.

מדד הדלקתיות של TNF‐α היה גבוה יותר אצל הסוכרתיים כמו כן TNF‐α היה בקורלציה לביטוי הגנטי של CD14 אותו רצפטור המקושר לLPS.

״sCD14 was found to correlate with TNF-α in the diabetic subjects (r = 0.601, P < 0.01), and sCD14 was significantly higher in T2DM than in controls״

מתוך סיכום המחקר:

״In conclusion, our findings demonstrate that circulating serum LPS is higher in T2DM patients than in lean healthy subjects. Second, LPS can activate the innate immune pathway in isolated AbdSc adipocytes to stimulate secretion of proinflammatory cytokines. These observations, taken together with the finding of increased expression of innate immune system pathway factors in AT taken from obese and T2DM patients, suggest a role for LPS in initiating the subclinical imflammation seen in these states.״

במחקר זה בוצע ניסוי בו נתנו לנבדקים Rosiglitazone (בקיצור TZD) שזוהי תרופה שפועלת על תאי השומן ואני מפרט עליה בשטף האנרגיה מחומצות השומן ותנגודת אינסולין. לא אכנס למנגנון של TZD במחקר זה אלא אציין שניתן לראות את ההבדלים אצל סוכרתיים דרך מדדי דלקתיות, אינסולין ורקמת השומן בצורה מעולה בקורלציה לLPS.

במחקר [21] נלקחו מדדים מטבוליים רבים מ192 נבדקים ובוצעה להם קורלציה לLPS בדם. כצפוי LPS נצפה בקורלציה חיוביות עם מדדים שלילים של תנגודת אינסולין כמו יחסי מותן-ירך, היקף מותן, טריגלצידרים ואינסולין. אך במחקר הזה לא מצאו קורלציה למדדי דלקתיות של hs-CRP והביטוי של CD14.

״Endotoxin levels were positively associated with waist, waist–hip ratio, total cholesterol, serum triglycerides and serum insulin levels and negatively associated with serum HDL-cholesterol. Serum hs-CRP and plasma sCD14 varied by ethnic group ( p < 0.001) but was not associated with endotoxin.״

במחקר [22] ניסו לטפל בנבדקים במשקל עודף וטרום סוכרתיים עם אנטיביוטיקה כדי להוריד את ריכוז הLPS. נעשה שימוש בrifaximin אך התרופה לא הצליחה להוריד את ריכוז הLPS. מחקר זה מראה את החשיבות התזונה מעבר לטיפול התרופתי וכך שחיידקי המעי קשורים באופן הדוק לתזונה.

במחקר [34] בדקו את הקשר בין LPS, אורח חיים ישבני ומדדים מטבוליים. אצל אנשים פעילים גופנית הLPS נמוך יותר מאשר אנשים באורח חיים ישבני. הקורלציה לטריגליצרידים מודגמת:

״The results of the present study indicate that endotoxin levels may be associated with the lifestyle of the subject. Highly trained subjects that performed large amounts of exercise demonstrated lower levels of plasmatic endotoxin than did the subjects with a sedentary lifestyle. In addition, the plasma PAI-1, total cholesterol, LDL-c and TG concentrations were positively correlated with endotoxin levels. Previous studies have demonstrated that endotoxin levels are elevated in some conditions, such as obesity, diabetes and cardiovascular and fatty liver diseases.״

השפעה על המוח

דלקתיות וLPS יכולים להשפיע באופן ישיר על המוח, המצב הנפשי שלנו והמצב רוח. במחקר [32] בדקו את ההשפעה של הזרקת LPS לאנשים על התגובה החרדית שלהם לתמונות מבהילות או תמונות נייטרליות. המחקר נעשה בסמיות כפולה כך שיש בו קבוצת ביקורת שקיבלה פלצבו. לנבדקים הוצגו תמונות מאיימות או נייטרליות בזמן שמודדים להם את הפעילות בAmygdala, אזור במוח שאחראי על האיטנרקציות החברתיות שלנו.

הנבדקים שקיבלו הזרקה של LPS מספר שעות לפני הניסוי הראו סימני חרדה גבוהים יותר (כפי שנמדד דרך הפעילות של הAmygdala) לעומת קבוצת הביקורת כאשר לא נצפה שינוי בתגובה שלהם לתמונות נייטרליות. ההשפעה של דלקתיות וLPS היא מעבר לבעיות מטבוליות אלא גם משפיע ישירות על המוח ומקושרת לחרדה.

״In line with our hypothesis, subjects exposed to an inflammatory challenge, compared to placebo participants, showed a selective increase in amygdala activity to socially threatening images (relative to all other image types). Moreover, among endotoxin-exposed participants, greater amygdala activity in response to socially vs. non-socially threatening images was associated with greater increases in self-reported feelings of social disconnection. Together, these results highlight a possible role for the amygdala in social withdrawal during sickness and are largely consistent with previous animal work on the role of the amygdala in sickness-induced social withdrawal.״

כפי שניתן לראות חסר מספיק מידע על ההשפעה הישירה של LPS בבני אדם אך מהמידע שיש, הקשר בין דלקתיות לתסמונת מטבולית ומחקרי המכניזם המעולים בעכברים ניתן לראות שלLPS יש פוטנציאל להיות גורם משמעותי בהתפתחות התסמונת המטבולית.

התפקיד של HDL בהגנה מLPS

אחת מן התצפיות של הlipoprotein שמוכר בתור ״כולסטרול״ HDL הוא שמלבד הייצור הידוע שלו בכבד הוא מיוצר גם במעי אך לא הייתה ידועה הסיבה לכך. המעי מייצר HDL קטן יותר בגודל הקרוי HDL₃  כאשר נמצא שתפקידו הוא לספוג LPS מהמעי ולהעביר אותו לנטרול בכבד [41]. במחקר זה אצל עכברים שעודדו אצלהם את ייצור הHDL בכבד דרך LXR agonists הייתה הגנה מרעילות של הLPS במודל של העכברים.

״Functionally, this HDL binds and neutralizes LPS, much more so than HDL₂. Thus, both the trafficking fate and the function of intestinal HDL are coordinated to specifically serve a role in host immune protection by the downmodulation of liver injury through, at least in part, the neutralization of LPS and reduction of TLR4 signalling in the liver.״

יש לנו בגוף מנגנון מיוחד להתמודדות עם הדלקתיות של LPS דבר המראה על החשיבות שהגוף נותן לרעלן מסוג זה.

דלקתיות, מערכת החיסון ותנגודת אינסולין

הגוף שלנו שואף להשאר בהומאוסטזיס כתלות בסביבה בא הוא נמצא. למשל כאשר יש שפע של מזון והיעדר סכנה הגוף יפעיל מנגנונים של גדילה ויישאף להשאר בהומאוסטזיס הזה. במצב של סכנה ישנם סוגים של סכנות והתגובה בהתאם. כאשר הגוף מרגיש סכנה מיידית הוא מגיב במנגנון הגנה שמשבית פעולות שאינן חיוניות כרגע כמו מערכת הרבייה, עיכול, גדילה ועוד (defence mode) אך יש מצבים של סכנה שאינה מידיית המאופיינת בלחץ סביבתי כמו מחסור במזון, רעלנים, מחלה, דלקתיות ועוד (dormancy mode). במצב זה מערכות הגוף אינם מושבתות אלא עוברות למצב תחזוקה. הגוף שואף להומאוסטזיס בו הוא נלחם באיום הקיים ומשמר את מערכות הגוף [35].

״Scarcity of resources induces states of dormancy, where non-essential functions, including growth and reproduction, are temporarily suppressed. Dormancy programs promote energy conservation, rely on catabolic metabolism, and are generally associated with high resistance to environmental stressors. At the extremes, these programs can take the form of suspended animation, such as hibernation and dauer״

מערכת החיסון נכנסת למצב אנבולי המצריך גלוקוז וחומצות אמינו כדי לתחזק את מערכת החיסון. תאי החיסון במצב תחזוקה מסתמכים על שומן כמקור אנרגיה (OxPhos), במקרה של מאקרופאג׳ים הם מסוג M2. אך כאשר הם עוברים לaerobic glycolysis הם הופכים לM1 ומפרישים cytokines דלקתיים. מסלול דומה של מעבר אנרגטי משומן לגלוקוז מתקיים גם בתאי T ובתאים נוספים.

דיאגרמות של מערכת החיסון וההבדלים ביניהם [35-36]:

ציטוט מתוך [35] על כך שבחשיפה לLPS תאי מערכת החיסון מורידים שריפת שומן, מעלים שריפת גלוקוז וכל זה כדי לתמוך במערכת החיסון.

״In contrast, the inflammatory functions of macrophages are dependent on aerobic glycolysis and anabolic programs. Upon stimulation by LPS, macrophages activate mTOR (58) while increasing phosphofructokinase 2 (μ-PFK2) and thus enhancing aerobic glycolysis (59). In a coordinated fashion, LPS activates mTOR-HIF1α pathways, leading to increased transcription of glucose transporter 1 (GLUT1) (60) to fuel aerobic glycolysis.״

״Aerobic glycolysis in activated T cells generates the supply of substrates used for growth and proliferation and regulates the efficient production of effector cytokines critical for the immune response״

תאי מערכת החיסון זקוקים לגלוקוז כדי לתמוך במגננה של הגוף נגד הפתוגן. תאי מערכת החיסון מפרישים cytokines שתומכים בפעולה זו:

• הגברת הליפוליזה תאי השומן כדי לייצר יותר גלוקוז ויצירת תנגודת אינסולין בתאי השומן (אני מפרט על כך בפוסטים דלקתיות ברקמת השומן וגלוקונאוגנזה בכבד מווסתת על ידי רקמת השומן) [37-39].
• יצירת תנגודת אינסולין בתאי השריר כדי לחסוך בגלוקוז עבור תאי מערכת החיסון [37-39].

תנגודת האינסולין שנוצרת מהתגובה הדלקתית בגוף לLPS (וגורמים דלקתיים אחרים) גורמת לתנגודת אינסולין ראשונית בגוף וכרונית. הגוף מזיז את סדרי העדיפיות של הגלוקוז בגוף אל מערכת החיסון כדי להלחם בפתוגונים אבל הם כל הזמן שם, אנחנו ממשיכים את המצב של הדלקתיות הכרונית בעצימות הנמוכה.

מתוך [38]:

״Why do inflammatory cytokines exert systemic changes to metabolism on other cells? Perhaps in the case of acute infections, inflammatory cytokines do so to create a temporary period of local and/or systemic insulin resistance, which could allow for redirection of glucose to immune cells, such as T cells, to fuel their rapid division and meet their bioenergetic demands״

התנגודת אינסולין הראשונית שנגרמת מהדלקתיות הכרונית מובילה לתנגודת אינסולין חמורה יותר במשוב חיובי של כשל במיטוכונדריות בגוף, רקמת שומן חולה ועוד בעיות מטבוליות שמזוהות עם התסמונת המטבולית ותנגודת אינסולין כרונית. הגוף במצב המגננה נכנס למצב קטבולי עם הפרשת מוגברת של glucocorticoids (שם למשפחת הורמוני הדחק) ופעילות מוגברת של הHPA במוח מצב הדומה למצב של חוסר בשינה המקושר גם כן ישירות לתנגודת אינסולין כתגובת סטרס של הגוף (פירוט מלא בפוסט חשיבות השינה על הבריאות המטבולית). 

הקשר למזון מעובד

לסיכום של הדברים שהיו עד עכשיו:

• דלקתיות הינה גורם סיכון לתמותה מכל הסיבות.
• דלקתיות מקושרת לתסמונת המטבולית.
• דלקתיות מייצרת תנגודת אינסולין בגוף כדי לתמוך בגלוקוז במערכת החיסון.
• דלקתיות יכולה להגרם מתגובה של הגוף לרעלן מסוג LPS.
• המקור של LPS הינו חיידקים במעי.

 אם עד כאן הכל ברור אפשר לעבור אל ההסבר שמקשר בין מזון מעובד מודרני לתסמונת מטבולית.

פחמימות פשוטות

אותם חיידקים מסוג Gram-negative מצויים במעי הדק ומשגשגים על פחמימות פשוטות [23]. מזון מעובד מודרני משנה את המבנה של הפחמימות כך שהן הופכות להיות זמינות לעיכול בצורה מהירה. השינוי הזה לא משפיע רק על החיידקים אלא גם מייצר תגובה הורמונלית חריגה. אני מפרט על מחקרים ועל התופעה בפוסט נפרד שנקרא הורמוני המעי ומזון מעובד. פחמימות הינם פולימירים של פחמימנים שהם למעשה שרשראות מורכבות שקשורות אחת לשנייה. פירוק של המבנה המרחבי שלהם הופך אותם לזמינות יותר לספיגה בגוף וגם לחיידקים. מזון מעובד מודרני שעשיר בפחמימות גורם לשגשוג של אותם חיידקים. למשל סירופ פרוקטוז מתירס שמשמש כממתיק הנפוץ בתעשיית המזון והוא נמצא כמעט בכל מזון מעובד מכיל פחמימות פשוטות שכאלה, הקמח המודרני גרוס בצורה כזאת שהוא נספג בצורה מהירה ביותר ועוד דוגמאות של פחמימות שעברו עיבוד משמעותי כך שהם גורמים לשגשוג של אותם חיידקים.

שמנים

כנאמר בפוסט דרך הספיגה של LPS בגוף היא דרך מערכת הספיגה של שומן. מזון מעובד מודרני מכיל שומן בכמות גבוהה. צריכת שמני הזרעים שלנו בעלייה תלולה במשך ה150 שנה האחרונות והם מוספים לכל מזון [24]. נכון שיש טרנד של מוצרים דלי שומן אך לרוב הם ״מוצרי בריאות״ והבעיה המרכזית שהם לא טעימים ואז מוסיפים להם ממתיקים בצורת סוכר. זה גורם לשגשוג החיידקים ובארוחה אחרת שכן אוכלים שומן זה גורם לספיגה של הLPS. שמן דקלים, שמן סויה, שמן קנולה, שמן חמניות ועוד שמנים שמצויים בכל מזון מעובד. אני מדבר בהרחבה על שמנים צמחיים בפודקאסט: שמני זרעים עם לירז בלומנפלד.

 ג׳אנק פוד

הג׳אנק פוד הממוצע ואפילו אוכל שנחשב ״סביר״ כיום הוא השילוב המושלם ליצירת דלקתיות מהמעי. שילוב של פחמימות פשוטות עם חומצות שומן ארוכות גורם לדלקת כרונית בעצימות נמוכה בגוף. מה זה לחם עם שוקולד? זה שילוב של פחמימה פשוטה למדי עם שומן, כן, שוקולד מלא שומן. מה זה עוגיות? מה זה צ׳יפס? כולם שילוב של פחמימה שעברה עיבוד משמעותי ביחד עם מקור שומני. ג׳אנק פוד מודרני כל כך גרוע שהוא גורם להשמנה ותסמונת מטבולית אצל עכברים יותר מהר ונורא מאשר הדיאטות המקובלות שיש כדי לגרום להיות להם להיות שמנים וחולים [40].

חשוב להזכיר בהקשר של מזון מעובד שבעיות במעי והפעלה של מערכת החיסון אינם רק דרך LPS. חדירות במעי ודלקתיות שלו מובילים לתגובה דלקתית כלל גופית ועל כך אני מפרט בפוסט אחר חדירות המעי.

תיאורייה מאחדת

באמצעות התיאורייה שהצגתי בפוסט שמקור המחלות המטבוליות הינו דלקתיות ושדלקתיות מהמעי הינה מקור מרכזי של אותה בעיה ניתן להסביר מספר תופעות ״סותרות״ שיש בדיונים על תזונה.

למשל ניתן להסביר מדוע תזונה שהולכת לקיצון של 0 פחמימות עובדת ובאותו הזמן תזונה שהולכת לקיצון של 0 שומן גם עובדת. המשותף לשתיהם הוא הורדת הדלקתיות מLPS. גישה אחת לא מאפשרת שגשוג של חיידקים שמייצרים LPS וגישה שנייה לא מאפשרת ספיגה של LPS לגוף. כאשר מסתכלים על תזונה רק דרך המשקפיים של פחמימות-שומנים-חלבונים קשה להסביר את התצפית ששתי התזונות האלה משפרות דרמטית את התסמונת המטבולית.

תצפית מעניינת היא המומיות של הפרעונים. מניתוחים של הגופות שלהם נראה שיש להם טרשת עורקים מתקדמת [25-27] גם בגילאים יחסית צעירים של 40 ומכתבים שהשתמרו מאז יש עדויות רבות לתסמונת מטבולית כמו השמנה בטנית, התקפי לב ועוד. הפרעונים ביססו את מרבית התזונה שלהם על לחם שהיה מצוי בשפע במצרים של אז. הייתה להם שיטת עיבוד מיוחדת ללחם ששילבה חול ואמצעי גריסה גסים. באמצעות התיאורייה של דלקתיות מהמעי ניתן להסביר את התופעה שלפרעונים הייתה תסמונת מטבולית קשה. הם שילבו פחמימות פשוטות עם שומן בתזונה שלהם בצורה שגרמה לתסמונת מטבולית.

באמצעות תיאורייה זו ניתן להסביר את בעיית השומן הפנימי שיש אצל אנשים עם תסמונת מטבולית, מה שלפעמים נקרא ״בטן בירה״, ״בטן חיטה״ או אנשים שנקראים TOFI (רזה מבחוץ ושמן מבפנים). יש בבלוג מספר פוסטים שמפרטים על התופעה. השומן הפנימי מהווה כחוצץ ואיבר של מערכת החיסון להגנה מפני זיהומים. כאשר יש חדירה של פתוגנים כרונית מהמעי זה מייצר גדילה ודלקתיות בשומן הפנימי סביב המעי. זוהי תופעה שקשה להסביר באמצעות התבוננות על התזונה רק דרך פחמימות-שומנים-חלבונים.

יש עוד תצפיות מעניינות רבות שניתן להסביר באמצעות תיאורייה זו, היא הקו המחבר בין מזון מעובד לתסמונת המטבולית.

מדידה של LPS

מדידה של LPS אינה נפוצה כל כך בבדיקות דם. במידה ועושים יש להסתכל על היחידות והערכים. ההמלצה שלי היא שריכוז הLPS יהיה קטן מ0.2 ng/mL או ביחידות מקבילות של EU/mL פחות מ2.3. בפוסט איך למדוד בריאות מטבולית אני מפרט על מדדים נוספים ועל LPS.

סיכום

בפוסט הזה הסברתי את התיאורייה שבה ספיגה של רעלנים מחיידקי המעי גורמת לדלקתיות כרונית בעצימות נמוכה אשר מובילה בסופו של דבר אל התופעות שאנו קוראים להם התסמונת המטבולית. זו התיאורייה המאחדת הטובה ביותר שאני מכיר להסביר איך נגרמת תסמונת מטבולית מההתחלה עד הסוף.

אומנם דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה מהמעי יכולה לגרום לתסמונת מטבולית אך היא לא הגורם היחיד ויש צורך בשילוב של מספר גורמים (באנגלית insults) כדי לגרום לתסמינים שמאובחנים קלינית. גורמים נוספים משפיעים על הדלקתיות ולא רק LPS אלא גם שמני זרעים, חוסר בשינה, מתכות כבדות, כמות נמוכה של מיטוכונדריות ועוד. אנו חשופים לגורמים רבים שגורמים לדלקתיות כרונית. הרגלים של ג׳אנק פוד, שינה לא מסודרת, פעילות גופנית נמוכה וזיהום אוויר יוסיפו כל אחד בנפרד אל הדלקתיות הכרונית כך שנפתח תסמונת מטבולית.

יש אנשים שרגישים יותר ויש אנשים שפחות. יש אנשים שיפתחו תסמונת מטבולית תוך 30 שנה ויש כאלה תוך 60, יש כאן שילוב של מספר גורמי סיכון ביחד אך כאשר מנסים לרפא תסמונת מטבולית כדאי קודם כל לכוון למה שהכי סביר שגורם את הכי הרבה נזק וכאן נכנסת הדלקתיות כרונית בעצימות נמוכה. לעיתים אנשים חווים תסמינים שונים אבל הם לא מבינים שזה מצב של חולי. אי נוחות, כאבים, סתם חוסר שביעות רצון מהתחושות שלהם ואף בעיות נפשיות כך שקשה להם לשייך את זה לדלקתיות כרונית בעצימות נמוכה.

אם נלך עד הסוף עם התיאוריה שהעלתי פוסט אפשר למעשה להגיד שתסמונת מטבולית היא תופעת לוואי של דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה, דרך של הגוף להפעיל את מערכת החיסון ולהלחם באיום על הגוף. להסתכל על תסמונת מטבולית במשקפיים של דלקתיות משנה לגמרי את כל התפיסה של התסמונת המטבולית כשפי שנהוג לתפוס אותה ובהתאם את דרכי הטיפול.

החוקרים במחקר [22] ניסו להשתמש בגישה זו דרך שימוש באנטיביוטיקה להורדת הendotoxemia. אומנם הניסוי לא הראה תוצאות משמעותיות אך מטרת הניסוי המשנית של הורדת הLPS לא הושגה. ניסיון לעשות ״ריסט״ למעי כדי לזרז את הריפוי של התסמונת המטבולית באמצעות אנטיביוטיקות נגד חיידקים מסוג Gram-negative יכול להוות אמצעי טיפול אך למעשה תזונה קטוגנית או כזאת שנמוכה מאד בפחמימות משיגה את אותו האפקט. חיידקי המעי משתנים בצורה מהירה ביותר כתגובה לשינוי תזונתי [28-29]. אך במצבים של dysbiosis חריג במעי ייתכן ששימוש באנטיביוטיקה בשילוב תזונתי אכן יכול לעזור להוריד את הדלקתיות ולשפר את תסמיני התסמונת המטבולית.

לסיכום ניתן להגיד זאת:

דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה מובילה אל התסמונת המטבולית

מתוך [13] על שרשרת האירועים שמובילה אל התסמונת המטבולית (שימו לא להתבלבל מהמינוח של high-fat diet. מדובר בדיאטת השמנה של עכברים, זה לא תזונה קטוגנית. כל פעם שכתוב high-fat diet תתרגמו לכם את זה בראש לג׳אנק פוד).

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: חדירות המעי

מקורות

[1] – Systemic Inflammation Predicts All-Cause Mortality: A Glasgow Inflammation Outcome Study, David S. Morrison, 2015. link.

[2] – Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span, George M. Slavich, 2019. link.

[3] – Low-grade inflammation, diet composition and health: current research evidence and its translation, Philip C. Calder, 2015. link.

[4] – Oxidative Stress in Normal‐Weight Obese Syndrome, Antonino De Lorenzo, 2012. link

[5] – Influence of metabolic syndrome on biomarkers of oxidative stress and inflammation in obese adults, Christopher A Desouza, 2006. link.

[6] – Effectiveness and Safety of a Novel Care Model for the Management of Type 2 Diabetes at 1 Year: An Open-Label, Non-Randomized, Controlled Study, Shaminie J. Athinarayanan, 2018. link.

[7] – Long-Term Effects of a Novel Continuous Remote Care Intervention Including Nutritional Ketosis for the Management of Type 2 Diabetes: A 2-Year Non-randomized Clinical Trial, Shaminie J. Athinarayanan, 2019. link.

[8] – Comparison of low fat and low carbohydrate diets on circulating fatty acid composition and markers of inflammation, Jeff S Volek, 2007. link.

[9] – Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance, Hong Chen, 2003 link.

[10] – Chapter One – Macrophages and Mitochondria: A Critical Interplay Between Metabolism, Signaling, and the Functional Activity, A.Celada, 2017. link.

[11] – Mitochondria and T2D: Role of Autophagy, ER Stress, and Inflammasome, Victor M. Victor, 2020. link.

[12] – Allergy and the gastrointestinal system, F Frati, 2008. link.

[13] – Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet–Induced Obesity and Diabetes in Mice, Rémy Burcelin, 2008. link.

[14] – Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance, Rémy Burcelin, 2007. link.

[15] – Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes, S. Kumar, 2007. link.

[16] – Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides, Erik Eckhardt, 2008. link.

[17] – Emulsified lipids increase endotoxemia: possible role in early postprandial low-grade inflammation.: Lipids and endotoxemia, Marie-Caroline Michalski, 2009. link.

[18] – Metabolic endotoxemia: a molecular link between obesity and cardiovascular risk, Roberto Roncon-Albuquerque, 2013. link.

[19] – Crosstalk between Gut Microbiota and Dietary Lipids Aggravates WAT Inflammation through TLR Signaling, Fredrik Bäckhed, 2015. link.

[20] – Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes, S. Kumar, 2007. link.

[21] – Ethnic and sex differences in circulating endotoxin levels: A novel marker of atherosclerotic and cardiovascular risk in a British multi-ethnic population,
Sudhesh Kumar, 2008. link.

[22] – Effect of Rifaximin Treatment on Endotoxemia and Insulin Sensitivity in Humans, Philip A Kern, 2019. link.

[23] – The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates, Michiel Kleerebezem , 2012. link.

[24] – Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73), Christopher E Ramsden, 2016. link.

[25] – The Earliest Record of Sudden Death Possibly Due to Atherosclerotic Coronary Occlusion, WALTER L. BRUETSCH, 1959. link.

[26] – Why Did Ancient People Have Atherosclerosis?: From Autopsies to Computed Tomography to Potential Causes, Caleb E.Finch, 2014. link.

[27] – Atherosclerosis in Ancient Egyptian Mummies: The Horus Study, Gregory S Thomas, 2011. link.

[28] – Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome, Peter J. Turnbaugh, 2018. link.

[29] – Fasting challenges human gut microbiome resilience and reduces Fusobacterium, Hongwei Zhoua, 2019. link.

[30] – Succinate Dehydrogenase Supports Metabolic Repurposing of Mitochondria to Drive Inflammatory Macrophages, Luke A. O’Neill, 2016. link.

[31] – Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α, Luke A. O’Neill, 2013. link.

[32] – Inflammation Selectively Enhances Amygdala Activity to Socially Threatening Images, Naomi I. Eisenberger, 2011. link.

[33] – Lipopolysaccharide Causes an Increase in Intestinal Tight Junction Permeability in Vitro and in Vivo by Inducing Enterocyte Membrane Expression and Localization of TLR-4 and CD14, Thomas Y. Ma, 2012. link.

[34] – Endotoxin levels correlate positively with a sedentary lifestyle and negatively with highly trained subjects, Ronaldo V Santos, 2010. link.

[35] – An evolutionary perspective on immunometabolism, Ruslan Medzhitov, 2019. link.

[36] – A guide to immunometabolism for immunologists, Jeff Rathmell, 2016. link.

[37] – Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity-diabetes. Central role of tumor necrosis factor-alpha, B M Spiegelman, 1994. link.

[38] – Metabolic Instruction of Immunity, Erika L. Pearce, 2018. link.

[39] – Role of innate and adaptive immunity in obesity-associated metabolic disease, Edgar Engleman, 2017. link.

[40] – Cafeteria Diet Is a Robust Model of Human Metabolic Syndrome With Liver and Adipose Inflammation: Comparison to High‐Fat Diet, Liza Makowski, 2012. link.

[41] – Intestinal epithelium-derived high density lipoprotein restrains liver injury via the portal vein, Gwendalyn J. Randolph, 2020. link.