האם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן

תנגודת אינסולין או בשמה היותר מוכר תסמונת מטבולית היא הגורם סיכון מספר 1 לכל המחלות הכרוניות [15-16] שהורגות אותנו בעשורים האחרונים ואף חשוב באותה מידה לכל התסמינים והמחלות שגורמות לירידה משמעותית באיכות חיים שלנו. סרטן, מחלות לב, סכרת, אלצהיימר, שבץ, יתר לחץ דם, מיגרנות, עייפות, כבד שומני, השמנת יתר חולנית (obesity) ועוד כל אלה קשורים באופן ישיר ועקיף לתסמונת המטבולית.

סיכון יחסי למחלות כפונקציה של תנגודת אינסולין [16]:

מה הוא הגורם הסיבתי לתסמונת המטבולית? היכן מתחילה תגובת השרשרת שמגיעה עד למחלות המזוהות עם תנגודות אינסולין. מבין התיאוריות הרבות שיש אני אדבר על התיאוריה ששמה את רקמת השומן במרכז ומסבירה כיצד כשל ברקמת השומן גוררת אחריה את כל התסמינים שאנו מכירים בתסמונת המטבולית בספרות התיאוריה נקראת תיאוריית גבול יכולת גדילת רקמת השומן.

רמת הפוסט: מתקדם

הקשר בין תנגודת אינסולין לרקמת השומן

התיאוריה המקשרת בין רקמת השומן לתנגודת אינסולין הולכת כך:

1. רקמת השומן אינה מצליחה לאגור ביעילות שומן נוסף.
2. ריכוז הטריגליצרידים וחומצות השומן החופשיות עולה בדם, בטווח בין השרירים ובאיברים הפנימיים.
3. התאים נחשפים לרמות אנרגיה גבוהות משומן דבר המוביל לסדרת תהליכים שחוסמת את היכולת של התא להכניס גלוקוז נוסף לשריפה.
4. תנגודת אינסולין פר הגדרה (ירידה ביכולת הגוף לקחת גלוקוז לתאים בריכוז נתון של אינסולין).

ישנם עדויות לכך שכאשר כל עוד סעיף 1 לא מתקיים הבריאות המטבולית תשמר. אחד המחקרים הטובים שנעשו בנושא מפורט בפוסט ההשמנה שרואים וההשמנה שלא רואים. במחקר חילקו אנשים obese עם BMI זהה לשתי קבוצות על פי הרגישות שלהם לאינסולין. דבר ראשון שניתן לשים לב אליו הוא שהשמנה אינה תנאי לתנגודת אינסולין.

במה נבדלו הקבוצות? במצב רקמת השומן שלהם. רקמת השומן התת עורית של הנבדקים עם התנגודת אינסולין הייתה דלקתית (אני מרחיב על המצב הדלקתי ברקמת השומן כאן). כאשר תאי השומן דלקתיים יכולת אגירת השומן שלהם יורדת.

מבין הפרמטרים המטבוליים הרבים שנאספו איזה פרמטרים יכלו להסביר בצורה הטובה ביותר את התפלגות התנגדות אינסולין בין הנבדקים? אילו פרמטרים הקשורים לרקמת השומן. אחוז הדלקתיות ברקמת השומן (נמדד על ידי אחוז המאקרופג’ים) וריכוז adiponectin, הורמון המופרש מרקמת השומן בעל תפקידי וויסות אנרגיה וגדילת רקמת השומן בגוף. מבחינה מדעית\הנדסית הגרף המתקבל הוא מדהים, לינאריות כמעט מושלמת(!).

הבדל מרכזי נוסף בין הקבוצות הוא כמות השומן הפנימי. שומן פנימי ברמה גבוהה מראה על קיבולת מלאה בתאי השומן התת עורי ואכן רואים שבקבוצה עם התנגודת אינסולין יש כמות רבה של שומן פנימי. שומן פנימי מהווה פרמטר מעולה לאבחון תסמונת מטבולית כפי שהודגם במחקרים רבים בהם רואם שזה שאתה רזה זה לא אומר שאתה בריא.

כעת נביט על היכולת לאגור שומן מזווית אחרת. ישנה מחלה הנקראת lipoatrophic diabetes. המחלה מתבטאת בחוסר יכולת לאגור שומן תת עורי. לאנשים אלא למרות שהם רזים יש תנגודת אינסולין חזקה. בניסוי שנעשה על עכברים הינדסו את העכברים להיות חסרי רקמת שומן תת עורי ואכן הם היו עם תנגודת אינסולין בהשוואה לקבוצת הביקורת עם ערכי סוכר פי 2 ואינסולין פי 50(!).  לאחר מכן ביצעו השתלת רקמת שומן על העכברים ותוך כ3 שבועות העכברים חזרו להיות עם פרופיל מטבולי נורמלי (אני מפרט על הניסוי בהשתלת שומן מרפאת תנגודת אינסולין).

כאשר יש לנו בעיה לאגור שומן אנו מקבלים תנגודת אינסולין

אצל סוכרתיים היכולת של אינסולין לשמור על חומצות השומן החופשיות אגורות ברקמת השומן קטנה יותר מאנשים בריאים מטבולית מה שאומר שיש להם עודף חומצות שומן חופשיות בדם ושצריך ריכוזי אינסולין גבוהים יותר כדי למנוע מעודף חומצות השומן מלצאת החוצא [3].

“In summary, this study demonstrates that patients with poorly controlled IDDM are resistant to the antilipolytic effects of insulin in terms of sensitivity but not responsiveness”

כאשר התא משתמש בשומן לצורכי אנרגיה הוא חוסם מקורות אנרגיה אחרים כמו גלוקוז. החסימה מתרחשת ברמת המיטוכונדריה וברמת קולטני GLUT4 שמורחקים משפת התא בחשיפה לשומן רווי. לכן על מנת לדחוף עוד גלוקוז לתא יש להעלות את ריכוז האינסולין דבר שאנו מפרשים כתנגודת אינסולין. במצב של חוסר יכולת לאחסן שומן יש ריכוזים גבוהים של טריגליצרידים (פי 2 ומעלה) וחומצות שומן חופשיות כך שהתא מוצף באנרגיה משומן. התהליך הזה ידוע כבר משנות ה60 בשם Randle cycle אך משום מה אין מספיק מודעות לפשטות של המנגנון.

אישוש נוסף לרעיון שעודף אנרגיה שאינו מאוחסן ברקמת השומן או נשרף לאנרגיה משמע מצטבר בדם, בשרירים ובאיברים הפנימיים גורם לתנגודת אינסולין בפועל הוא על ידי הקורלציה שיש למדד הנקרא TyG לתנגודת אינסולין בשיטת הזהב. מדד זה משתמש בטריגליצרידים וגלוקוז בצום כדי להעריך את מידת תנגודת האינסולין. כאשר טריגליצרידים וגלוקוז הם למעשה ייצוג של מולקולות נושאות אנרגיה בדם שמצטברות בו ולכן מראה על כשל באגירה שלהם או שריפה שלהם [14].

קורלציה בין TyG לתנגודת אינסולין:

סיבה מרכזית נוספת דרכה רקמת השומן גורמת לתנגודת אינסולין זה ייצור מוגבר של סוכר בכבד. רמות גבוהות של ליפידים בדם ייגרמו לGNG מוגבר. לאינסולין אין השפעה ישירה על הGNG בכבד אלא דרך רקמת השומן. אני מפרט ומדגים את הטענה הזאת בפוסט גלוקונאוגנזה בכבד מווסתת על ידי רקמת השומן.

הכשל ברקמת השומן

מה הוא הכשל שמרתחש ברקמת השומן? ישנם כמה איפיונים של רקמת השומן כאשר היא כושלת.

בעיית תאי השומן הקטנים

הכשל ברקמת השומן נובע כפי הנראה מחוסר יכולת של תאי השומן לגדול. זאת אומרת שאצל אנשים עם תנגודת אינסולין יש מעט תאי שומן גדולים והרבה תאי שומן קטנים שאינם מצליחים לאגור שומן. הגודל המקסימלי של תאי השומן אינו שונה בהרבה בין אנשים רגישים לאינסולין ואנשים עם תנגודת אינסולין אך התפלגות גודל תאי השומן שונה. אני מדגים את הטענה הזאת בפוסט בעיית תאי השומן הקטנים.

“The fact that insulin resistance was associated with an expanded population of small adipose cells with concomitantly decreased expression of differentiation markers suggests that impaired adipose cell differentiation, reflecting defects in fat storage, may be involved in obesity-related insulin resistance” [1]

במחקר שבדק את הקשר בין היכולת של תאי שומן קטנים לגדול לתנגודת אינסולין האביסו אנשים במשך 8 שבועות כאשר מדדו תנגודת אינסולין, גודל תאי השומן ומיקום השומן לפני ואחרי המחקר. הנבדקים שהיה להם בתחילת המחקר יותר תאי שומן קטנים הראו שינוי לרעה גדול יותר בתנגודת אינסולין אחרי האבסה. מצב זה נובע מעצם כך שתאי השומן שלהם אינם מסוגלים לגדול בצורה טובה ובכך מעמיסים על תאי השומן הקיימים שגדלים יתר על המידה [13].

“Despite similar absolute and percent weight gain, subjects with larger adipocytes at baseline had a smaller percent increase in abdominal SAT (r = −0.52; P = 0.007) and VAT (r = −0.43; P = 0.03) in response to overfeeding and overall tended to have a smaller increase in percent body fat (r = −0.35; P = 0.06). They did not, however, accumulate more lipid in the liver (r = 0.15; P = 0.43) or skeletal muscle (r = 0.08; P = 0.69). Moreover, subjects with smaller, not larger, adipocytes had a greater decrease in insulin sensitivity (ΔGIR at low-dose insulin: r = 0.49, P = 0.008)“

חוסר יכולת לווסת Reesterification

אחת מן הבעיות של תאי השומן הוא חוסר היכולת שלהם למחזר שומן באופן פנימי. תאי השומן באופן מפרקים טריגליצרידים לחומצות שומן וגליצרול כאשר הם מייד לאחר מכן הם נבנים מחדש. היכולת של תאי השומן לבצע תהליך זה ביעילות משפיע על כמות חומצות השומן שיוצאות לזרם הדם. אצל אנשים עם תנגודת אינסולין ובעיה ברקמת השומן תהליך זה אינו יעיל והם משחררים יותר חומצות שומן לדם מאנשים בריאים [9].

“While insulin signalling for control of lipolysis was not altered by insulin resistance or in T2D, attenuated reesterification is the basis for a 50% increased release of fatty acids from the diabetic adipocytes. This finding is supported by studies in vivo: during an oral glucose tolerance test circulating level of glycerol was not affected by T2D, while the level of fatty acids was increased in diabetic compared with non-diabetic subjects”

מדוע יש כשל ברקמת השומן?

ישנם גורמים רבים היכולים לגרום לכשל ברקמת השומן. אני אפרט על התיאוריה שאני חושב שגורמת לכך אך כמובן שיש סיבות נוספות.

תאי שומן גדולים מדי

כפי שמפורט ב[1] ברקמת שומן דלקתית יש בעיה של זרימת דם לאזור והיפוקסיה (מחסור בחמצן ברקמות).

“AT possesses a dense network of capillaries that varies  between depots, while reduced capillary density (rarefaction) in AT has been reported in the obese [15,16]. As angiogenesis (new blood vessel formation) is required for AT expansion, inhibitors of angiogenesis also inhibit AT expansion, and can reverse obesity in genetic and dietary rodent models of obesity”

גדילה מהירה מדי של תאי השומן על ידי אגירת שומן ביחס גבוה לקצב היווצרות כלי הדם יכולה לגרום לדלקתיות והיפוקסיה בתאי השומן. בנוסף לכך גורמים דלקתיים כגון עודף חומצות שומן מסוג אומגה 6 וגורמי דלקתיות אחרים יגבירו את הדלקתיות ברקמת השומן.

חוסר היכולת של תאי השומן חדשים לגדול זוהי בעיית תאי השומן הקטנים. בפוסט על כך אני מפרט שחוסר היכולת של תאי שומן חדשים לגדול מוביל לעומס על תאי השומן הקיימים ובסופו של דבר לדלקתיות ומוות שלהם. אחד מהגורמים שמביאים את תאי השומן לכשל בגדילה זה עודף חומצות שומן רב רוויות (PUFA) בתזונה בשילוב של סוכר גבוה.

שילוב של שומן צמחי (PUFA) עם גלוקוז גבוה בדם מוביל להרס המיטוכונדריות. בשילובים מספיק גבוהים זה מחסל את תאי הלב כפי שאני מפרט בפוסט השילוב המזיק של שומנים רב בלתי רווים עם גלוקוז גבוה בדם. המיטוכונדריה של העכברים האלה קורסות ולא יכולות לשרוף יותר שומן מה שגורם להן להסתמך יותר על גלוקוז כך שיש עודף ROS, מוות תאים מוגבר ותת תפקוד של הרקמה. השילוב הגבוה של גלוקוז בדם עם מיטוכונדריה לא מתפקדת בסופו של דבר אף מוביל לסרטן.

דלקתיות ברקמת השומן

כאשר תאי השומן נחשפים לרמות גבוהות של cytokines פרו דלקתיים הם מאבדים את כושר החלוקה שלהם ומשחררים עודף של חומצות שומן לדם. הורדת הדלקתיות ברקמת השומן שומרת עליה עם תאי שומן קטנים ובעלת כושר חלוקה [4].

הדגמה של תאי שומן של עכברים בהם עשו KO לגן של IL-6:

מאיפה מגיעים הcytokines הדלקתיים? לרוב עם מגיעים ממקרופאג’ים ליד רקמת השומן כאשר ממחקרים רבים עולה שהמקור העיקרי שלהם הוא מהשומן הפנימי. השומן הפנימי שונה מהשונה התת עורי בתפקיד ובמיקום שלו כאשר השומן הפנימי נמצא סביב האיברים הפנימיים והוא מהווה איבר הגנה במערכת החיסון.

הקשר למעי

אחד מן המנגנונים שיכול להסביר את העלייה בפעילות מערכת החיסון במעי ובשומן הפנימי בפרט זה חדירה של גורמים פרו דלקתיים מסוג LPS דרך TLR4 שמוביל לתגובה דלקתית. השתקה של TLR4 מבטל את ההשפעה הדלקית של LPS. במחקר [6] בדקו עכברים עם השתקה של LPS לעומת קבוצת הביקורת כך שאפשר לראות את מדדי הדלקתיות שונים לגמרי בין הקבוצות.

מולקולות LPS מגיעות מהמעי הדק דרך חיידקים מסוג gram negtaive שמגשגים על סוכר פשוטים [7]. מערכת הספיגה לגוף שלהם תלויה במערכת הלימפה עם הספיגה של שומנים לגוף כפי שראינו מערכת הלימפה אכן בעלת פעילות מוגברת וחריגה בשומן הפנימי. חדירות מעי של פתוגנים נוספים תגרום לעלייה בדלקתיות דרך השומן הפנימי.

כמו כן הורמוני המעי GIP וGLP-1 קשורים אל הדלקתיות כאשר GLP-1 נחוץ לוויסות של iNKT תאי מערכת החיסון בעלי תכונות אנטי דלקתיות שרמות נמוכות שלהם מקושרות לדלקתיות ברקמת השומן [8].

כמו כן GIP הינו הורמון דלקתי בריכוזים גבוהים כאשר GIP מופרש בעיקר כתגובה לאכילה של סוכרים פשוטים ומעובדים כפי שמפורט על שתי הורמונים אלו בהורמוני המעי ומזון מעובד.

הדלקתיות ברקמת השומן מובילה בין היתר לדלקתיות כרונית בעצימות נמוכה דבר המקושר לתחלואה ולתסמונת המטבולית הקשר למעי כפי שהוסבר מוסבר באריכות בפוסט דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה ומחלות מטבוליות.

כשל במיטוכונדריה

היכולת של המיטוכונדריה לשרוף אנרגיה ביעילות משפיע באופן ישיר על הצטברות של מקורות אנרגיה כמו גלוקוז ושומן בדם. אצל אנשים עם תנגודת אינסולין יש קשר ישיר בין שטח המיטוכונדריה הפעיל לתנגודת אינסולין שלהם [10].

“Skeletal muscle mitochondria were smaller in obesity and type 2 diabetes, and in some instances, particularly in type 2 diabetes, there was evidence of severely damaged mitochondria. Both findings correlated with the degree of insulin resistance.”

כאשר מצטברת אנרגיה בתא כתוצאה מחוסר יכולת של המיטוכונדריה לשרוף אנרגיה נוצרים מולקולות פירוק חלקיות של שומן כמו DAG וceramide המדכאים את הפעולה של אינסולין בתא [11]. הצטברות שומן בטווח הבין השרירי אומר בפועל שהתאים לא מצליחים לשרוף את העודף האנרגיה שמוזרם אליהם בעיקר משומן. יש קורלציה מעולה בין כמות השומן הזאת בטווח הבין שרירי לתנגודת אינסולין [12]:

סיכום

כל עוד רקמת השומן שלנו מסוגלת להמשיך ולאגור שומן כך שריכוז הלפידים לא יעלה יתר על המידה אנו ניהיה במצב מטבולי תקין.

“Nevertheless, as long as energy surplus persists and the AT storage capacity is able to accommodate the continuing energy and lipid excess, metabolic and cardiovascular health can be preserved in spite of obesity.” [1]

כשל ברקמת השומן לאגור אנרגיה מתאר מצב של מערכת בסטטוס אנרגטי גבוה שאינה יכולה לווסת את עצמה. התאים שמוצפים באנרגיה מבצעים פעולת פידבק על המצב האנרגטי שלהם ודוחים כניסת אנרגיה אל התא, אנו מזהים זאת כתנגודת אינסולין. כמו כן ניתן לראות שהיכולת של התא לשרוף את האנרגיה שבתוכו תקבע בצורה משמעותית את הקיבולת האנרגטית שלו ובהתאם הם אנרגיה חדשה תכנס פנימה או לא. לכן לבריאות המיטוכונדריה יש חשיבות קריטית בנוסף לבריאות רקמת השומן בקביעת הבריאות המטבולית שלנו. תת תפקוד של המיטוכונדריה עם ירידה בנוגדי חמצון ועלייה בROS בתא הוא סממן מובהק של תנגודת אינסולין.

תיאור הכשל במיטוכונדריה על ידי עודף אנרגיה וROS שמוביל למוות של התא והמיטוכונדריה בפרט:

חוסר היכולת של תאי השומן לאגור אנרגיה ובהתאם לשחרר אנרגיה בצורה לא מסוותת לגוף נגרם ככל הנראה על ידי גורמים דלקתיים. תנגודת אינסולין מאופיינת על ידי low grade chronic inflammation. הסיבות לדלקתיות שונות ומגוונות מחדירה של פתגונים מהעי, דרך עלייה בריכוז השומן הרווי בגוף, דרך מוות של תאים ועלייה בROS, דרך מתכות כבדות, עלייה בהורמוני הסטרס, שינה לא סדירה ועוד. שילוב של גורמים אלה מובל לדלקתיות מערכתית שלאורך זמן עם משוב חיובי גורמת לוויסות האנרגיה בגוף להשתבש.

רמות האנרגיה בגוף עולות יתר על המידה כפי שמים רותחים בסיר גולשים החוצא כשכמות האנרגיה גבוהה מדי:

הדגמה מתוך מדד TyG כיצד עודף אנרגיה בדם שמיוצג על ידי טריגליצרידים וגלוקוז מקושרים לתנגודת אינסולין:

מתוך [2] המנגנון של תנגודת אינסולין בגוף וברקמת השומן בפרט. ניתן לראות את המוות של תאי השומן, הדלקתיות והשחרור המוגבר של השומן לזרם הדם שמצטבר ברקמות.

הנקודות המרכזיות:

• השמנה אינה אינדיקציה טובה לבריאות מטבולית. גבול יכולת האגירת השומן הוא הפרמטר שחשוב.
• חוסר יכולת של תאי שומן צעירים לגדול מאפיין כשל ברקמת השומן.
• דלקתיות ברקמת השומן והחלבונים המופרשים ממנה הם הכלי החזק ביותר לנבע תנגודת אינסולין.
• אגירת שומן פנימי מתקיימת כאשר יש כשל באחסונו בשומן התת עורי.
• רמות גבוהות של לפידים בדם מובילות לתנגודת אינסולין בשרירים עקב סטטוס אנרגטי גבוה בתא שחוסם כניסת מקורות אנרגיה נוספים לתא בין היתר סוכר.
• רמות גבוהות של לפידים בדם מובילות לייצור מוגבר של סוכר בכבד.
• תזונה עם יחסי אנרגיה מסוכר ושומן בטווח היציבות המטבולית היא בעלת חשיבה עליונה בבריאות רקמת השומן.
• צריכה מוגברת של שמנים רב בלתי רווים (שמנים תעשייתים המופקים מזרעים) הם בעלי השפעה שלילית מאד על היכולת של תאי שומן חדשים לגדול ובריאות המיטוכונדריה.
• תת תפקוד המיטוכונדריה מוביל להצטברות אנרגיה בשרירים, באיברים הפניימים ובדם.

הרצאה מעולה בנושא:

הרצאה שלי על תנגודת אינסולין:

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: פחמיתוזיס

מקורות

[1] – Lafontan M, 2014, Adipose tissue and adipocyte dysregulation. link.

[2] – Petersen MC, Shulman GI, 2018, Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance link.

[3] – Michael D Jensen, 1989, Insulin Regulation of Lipolysis in Nondiabetic and IDDM Subjects. link.

[4] – Roger J. Davis (2020) Regulation of adipose tissue inflammation by interleukin 6. link.

[5]– Adipose Tissue Extrinsic Factor: Obesity-Induced Inflammation and the Role of the Visceral Lymph Node, Michelle T. Foster, 2018. link.

[6] – C3H/HeJ mice carrying a toll-like receptor 4 mutation are protected against the development of insulin resistance in white adipose tissue in response to a high-fat diet, M. C. Alessi, 2007. link.

[7] – The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates, Erwin G Zoetendal, 2012. link.

[8] – Lydia Lynch (2012) Adipose Tissue Invariant NKT Cells Protect against Diet-Induced Obesity and Metabolic Disorder through Regulatory Cytokine Production. link.

[9] – Insulin and β-adrenergic receptors mediate lipolytic and anti-lipolytic signalling that is not altered by type 2 diabetes in human adipocytes, Peter Strålfors, 2019. link.

[10] – David E. Kelley, Jing He, Elizabeth V. Menshikova and Vladimir B. Ritov (2002) Dysfunction of Mitochondria in Human Skeletal Muscle in Type 2 Diabetes. link.

[11] – Comparison of Low Fat and Low Carbohydrate Diets on Circulating Fatty Acid Composition and Markers of Inflammation, Cassandra E. Forsythe, 2007 .link.

[12] – Distinct lipid droplet characteristics and distribution unmask the apparent contradiction of the athlete’s paradox, Sabine Daemen, 2018, link.

[13] – Effect of 8 Weeks of Overfeeding on Ectopic Fat Deposition and Insulin Sensitivity: Testing the “Adipose Tissue Expandability” Hypothesis, Darcy L. Johannsen, 2014. link.

[14] – The product of triglycerides and glucose, a simple measure of insulin sensitivity. Comparison with the euglycemic-hyperinsulinemic clam, Guerrero-Romero F, 2010. link.

[15] – The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome, Mohammad G. Saklayen, 2018. link.

[16] –Insulin Resistance as a Predictor of Age-Related Diseases, Francesco S. Facchin, 2001. Link.