ההשמנה שרואים וההשמנה שלא רואים . 1,707 מילים

https://israel-bqayyuu.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2017/02/inuit_woman.jpg

בפוסט הקודם בנושא שומן הגוף (רזה זה לא בהכרח בריא) תיארתי תופעה שנקראית בקיצור TOFI – Thin outside fat inside. אנשים שנראים חיצונית רזים אך יש להם השמנה פנימית שכמו שהראיתי בפוסט מהווה גורם סיכון משמעותי למחלות ומוות מוקדם. בפוסט הזה אני אתאר תופעה הפוכה FOTI – Fat outside thin inside. למשל האשה האינואיטית בתמונה תחשב “שמנמנה” על פי הקריטריונים המערביים כיום אך ככול הנראה היא רזה מבפנים ובריאה לחלוטין מבחינה מטבולית.

רמת הפוסט: מתעניין

משקל גוף ורגישות לאינסולין

אנשים שהם FOTI מוצגים במחקר [1]. עבור המחקר נבחרו 60 נבדקים בעלי משקל עודף של BMI = 45 כאשר החיתוך בין קבוצות הנבדקים נעשה על פי מדידת תנגודת אינסולין בשיטת העמסת סוכר (אני מרחיב על השיטה עצמה במדידת תנגודת אינסולין). אנשים שרגישים לאינסולין סומנו כ IS – insulin sensitive ואנשים עם תנגודת אינסולין IR – insulin resistant. התוצאות לפיהן חולקו הקבוצות נראות כך:

Insulin-sensitive obesity

בשיטת המדידה של העמסת סוכר ככול שניתן להזרים יותר סוכר לדם ולשמור על רמות סוכר תקינות כך יותר רגישים לאינסולין לכן Glucouse Infusion Rate גבוה אומר רגישות גבוהה לאינסולין. העיגולים הלבנים בגרף מסמנים אנשים עם משקל עודף ורגישות טובה לאינסולין. נתון נוסף שמצורף לגרף הוא רפרנס לאנשים עם משקל גוף נמוך, נקודות אלו מסומנות בריבוע אפור. ניתן לראות שהGlucouse Infusion Rate זהה עבור חלק מהאנשים הרזים וחלק מהשמנים. קבוצת האנשים השמנים בתחום זה היא קבוצת הIS. הנקודות השחורות גרף מתארות את קבוצת האנשים השמנים עם רגישות לאינסולין נמוכה, קבוצת הIR. ניתן לראות שגם עבור קבוצה זו יש אנשים רזים עם תוצאות דומות בGlucouse Infusion Rate. למרות שיש תוצאות העמסת סוכר דומות עבור האנשים הרזים והשמנים בכול זאת יש מגמה שמסומנת בקו המקווקו שמראה עלייה בתנגודת האינסולין עם העלייה במשקל.

*הערה לגרף: עבור ערכי Glucouse Infusion Rate של 60-70 לא מופיעים נבדקים זאת משום שהחוקרים רצו לייצר 2 קבוצות נפרדות בצורה ברורה ברגישות שלהם לאינסולין. לכן נבדקים בעלי ערכים של 60-70 הוצאו מן המחקר וזוהי הסיבה לחוסר הנבדקים באזור זה.

כיצד ניתן להסביר תוצאות אלה? הרי ידוע מהתסמינים של התסמונת מטבולית שהשמנה קשורה לתנגודת אינסולין. אומנם השמנה מקושרת לתנגודת אינסולין אך היא רק אחד מן התסמינים ולא תסמין מחייב. בנוסף לכך תסמונת מטבולית מדברת בעיקר על השמנה בטנית. אפשר לראות זאת על ידי כך שגם משקל הגוף וגם היקף המותן נכנסים בחשבון כשמאבחנים תסמונת מטבולית. אך מה קורה כאשר ההשמנה היא אינה בטנית? השמנה בטנית לרוב משמעותה השמנה סביב האיברים הפנימיים אבל מה אם משמינים בשומן התת עורי? האם גם השמנה זו מהווה סכנה?

דוגמא נוספת היא מחקר [2]. אנשים במשקל גוף תקין, צעירים (ואולי גם נאים) נבדקו במבחן העמסת גלוקוז עם מדידת אינסולין וחולקו לרבעים על פי תגובת האינסולין שלהם (השטח מתחת לגרף אחרי 3 שעות העמסת גלוקוז). האנשים ברביע הרביעי, אלא עם התגובה הגבוהה לגלוקוז והאינסולין שגם כן קופץ גבוה היו רזים יותר יום מחבריהם ברביעי הראשון, הרגישים לאינסולין.

tofi_01

האנשים ברביע הרביעי היו עם תנגודת אינסולין, יותר אחוזי שומן, מעט שריר ורזים יותר מאשר חבריהם ברביע הראשון.

tofi02

שומן פנימי ושומן תת עורי

השומן תת עורי הוא השומן שגורם לנו להראות שמנים. השומן הפנימי מתרכז סביב האיברים הפנימיים ולרוב אין לו השפעות על המראה החיצוני.

Two-kinds-of-fatעבור הנבדקים בניסוי [1] לא היה הבדל במסת השומן הכללית בגוף אך היה הבדל בהתפלגות השומן בגוף. השומן הפנימי עבור קבוצת הIR הייתה גבוהה משמעותית, פי 2 בכבד מאשר קבוצת הIS.

visceral_fat_area

ניתן לראות מהגרף שעבור הנקודות הריקות להם יש Glucouse Infusion Rate גבוהה לכן הם קבוצת הIS יש שטח שומן פנימי נמוך וקבוע עבור כול הנבדקים. נתוך זה מעיד שקבוצת הIS נמצאת במינימום השומן הפנימי שהגוף זקוק לו.
עבור הנקודות השחורות ניתן לראות שככול שהGlucouse Infusion Rate נמוך יותר (תנגודת אינסולין חריפה יותר) שטח השומן הפנימי גדל. עבור קבוצה זו יש פילוג במסת השומן הפנימי בניגוד לקבוצת הIS מכיוון שהם נמצאים מעל המינימום של השומן הפנימי ובהתאם לכך כמות השומן הפנימי תלויה בעוצמת תנגודת האינסולין שלהם.

*הערה לגרף: יש לשים לב שהיחידות של הגרפים הם בLog. המשמעות של כך היא שעלייה בערכים היא לא במכפלות פשוטות אלה בסדרי גודל. למשל עלייה משטח שומן פנימי של 2 (cm^2) ל3 מתארת עלייה של פי 10(!) בשטח השומן הפנימי ולא פי 1.5 (כיחס 3/2).

חוץ משטח השומן הפנימי יש הבדלים בתאי השומן עצמם:
visceral_fat_des

נפח תאים והגודל המקסימלי שלהם היו גבוהים בצורה מובהקת בקבוצת הIR כאשר ההבדל החשוב הוא בדלקתיות של התאים של השומן התת עורי המאופיינת על ידי macrophage. בקבוצת הIR תאי השומן התת עורי הם עם אחוז גבוה יותר של דלקתיות כפי שניתן לראות מגרף C. כאשר בשומן הפנימי אין כמעט הצטברות של macrophage אך עצם קיומו של השומן הפנימי הוא גורם סיכוי בפני עצמו. macrophage אלו הם תאי דם לבנים שבאים להתגבר על דלקות, יש בעיה בתאי השומן. כאשר בודדו את תאי השומן הדלקתיים וביצעו עליהם העמסת סוכר מצאו שהם בעלי תנגודת אינסולין. שומן פנימי בעל אחוז גבוה של macrophage שמראה על דלקתיות נמצאה בקורולציה כמעט מושלמת לרמת תנגודת האינסולין של הנבדקים.

Insulin-sensitivy_predicited

בגרף ניתן לראות GIR – Glucouse Infusion Rate שנמדד בציר Y מול הGIR המוערך על פי מדדים אחרי שנמדדו עבור הנבדקים. הנוסחא מראה שככול שאחוז הmacrophage יותר גבוה כך גם GIR יותר גבוה והתנגודת אינסולין יותר חריפה. בהנתן שיודעים את אחוז הmacrophage בתאים השומן של אדם עם ריכוז הadiponectin בדם שלו ניתן להעריך כמעט בוודאות את רמת תנגודת האינסולין שלו. למי שלא מכיר את המשמעות של רמת הלינאריות של גרפים אז R^2 = 0.98 נחשב מתאם מעולה. תופעה שמוצאים עבורה מתאם כול כך חזק מראה ככול הנראה על קשר סיבתי.

מחקר [3] מראה תוצאות דומות על הקורלציה בין השומן הפנימי לGIR. שיתוף פעולה של גרמניה וישראל (אסף רודריך מבן גוריון) על נשים שעברו ניתוח לקיצור קיבה. מטרת המחקר הינה לאפיין את הקשר בין השומן הפנימי לדלקתיות ותנגודת אינסולין. הנבדקות במחקר חולקו ל6 קבוצות:

  • קבוצה של נשים במשקל תקין. (lean)
  • קבוצה של נשים עם השמנה תת עורית אבל לא פנימית. (sc-obese)
  • קבוצה של נשים עם השמנה פנימית. (IA-obese)
כאשר כל קבוצה חולקה בינה לבין עצמה לנשים עם סכרת (T2D) שאופיין על ידי העמסת גלוקוז או נשים עם סוכר רגיל (NGT).
בשורה התחתונה יש כאן 6 קבוצות שמחולקות על פי התנגודת אינסולין שלהן וסוג ההשמנה שלהן. במחקר בדקו ביטוי של חלבון ספציפי Ask1 שהוא מאקטב הרבה תהליכי דלקתיות דרך JNK (חלבון בתא שגורם לביטוי גנטי מוגבר של מסלולים דלקתיים). רמות גבוהות של Ask1 מקושרות ללחץ בER, עומס מחמצן ומוות תאי [4]. מבחינת המדדים המטבוליים נלקחו הרבה מהם כמו אינסולין, GIR שזהו מדד של תנגודת אינסולין די איכותי, FFA, טריגליצרידים, לפטין, IL-6, כולסטרול, adiponection ועוד.
ER_STRESS_06
הטבלה שמסכמת את המדדים האלה מדגימה בצורה מעולה את ההבדלים בין סוגי ההשמנות ותנגודת אינסולין. למשל אנשים רזים עם T2D מציגים את ערכי הGIR הנמוכים ביותר מבין כל הקבוצות כולל אלה עם ההשמנה הפנימית. כל שאר המדדים המטבוליים האחרים שאנו מכירים מציגים את אותו טרנד. לי נראה קצת מוזר שיש אנשים שהם NGT בקבוצת הIA-obese אבל אני יכול לחשוב על כמה הסברים כמו בו הם נמצאים תחת הדלקתיות של של השומן הפנימי.
מה שרואים כאן באופן יפה זה ההבדלים בין השומן התת העורי לפנימים.
  • יש קשר לינארי, חזק ויפה בין הביטוי של Ask1 לכמות המאקרופאג’ים בשומן הפנימי מה שמראה על הדלקתיות שנובעות ממנו כאשר לשומן התת עורי הקורלציה די חל. אבל קיימת. בשומן הפנימי אפשר לראות חלוקה ברורה על הקו הלינארי בין הקבוצות השונות.

    ER_STRESS_04
    ER_STRESS_05

  • כאשר עושים קורלציה בין ביטוי של Ask1 לתנגודת אינסולין (לGIR) ומבדילים בין שומן פנימי לתת עורי מתקבלת תוצאה מדהימה. יש קשר מצויין בין Ask1 לGIR בשומן הפנימי גם אחרי תיקון לכל המדדים המטבוליים האחרים כאשר לשומן התת עורי אין בכלל קשר, אפילו לא מתקרב להיות משמעותי סטטיסטי. מהסתכלות זו ניתן לראות שאפשר להחזיק כמה שומן תת עורי שאנו רוצים משמע להיות שמנים ככל שבא לנו. כל עוד אין לנו שומן פנימי אין משמעות לשומן שגורם לנו להראות שמנים.

    ASK_01

 

“In conclusion, we provide evidence for an Ask1-MKK4-p38MAPK/JNK stress-sensing pathway in OM fat in human obesity that strongly associates with clinical markers of morbidity and predicts whole-body insulin sensitivity. A proposed sequence of events can be formulated: obesity induces adipose tissue inflammation, which activates Ask1-mediated signaling in adipose tissue. It will be important to determine how this activation contributes to adipose tissue dysfunction, providing a mechanistic link to whole-body insulin resistance that accompanies visceral adiposity.”

סיכום

תנגודת אינסולין לרוב מקושרות להשמנה אך ההשמנה האמיתית אליה היא צריכה להיות מקושרת היא ההשמנה הפנימית. כמו שניתן לראות השמנה חיצונית, שומן תת עורי, אינו מהווה אינדיקציה לרגישות לאינסולין. שומן פנימי דלקתי כתוצאה מתנגודת אינסולין הוא הבעיה הבריאותית. השמנה היא תהליך טבעי של הגוף לאחסון אנרגיה. הבעיה מתחילה כאשר אנו מנסים לאגור יותר שומן ממה שהשומן התת עורי שלנו מסוגל לו ובעקבות כך השומן העודף מתחיל להצטבר באיברים הפנימיים (פירוט נרחב בפוסט תיאוריית גבול יכולת גדילת רקמת השומן).

ממחקר [1] רמות האינסולין והטריגליצרידים של הנבדקים נבדלות משמעותית כפי שניתן לראות בטבלה הבאה, הגוף מתקשה להתמודד עם עודפי השומן.

Insulin-sensitive obesity-data

מקרה נוסף כזה מתואר בפוסט רגישות לאינסולין וירידה במשקל בו ירידה במשקל והעלייה ברגישות לאינסולין לא היו תלויים בכמות המשקל שירד אלא בקוטר התאי השומן שהשתנה.

עבור אנשים שמחפשים לרדת בשומן התת עורי מטעמים בריאותיים מתוך הסטיגמה ששמן זה לא בריא חשוב להבין שאין בעיה בריאותית עם סוג שומן זה. הרצון להוריד שומן תת עורי מטעמים אסתטיים הוא לגטימי ואני מרחיב על כך במשקל והרכב גוף בתזונה קטוגנית. במידה ומבצעים תזונה קטוגנית כך ששומרים על רגישות לאינסולין אין בעיה להראות “שמנמנים” מבחינה בריאותית, הגוף יבחר את הנקודה המתאימה לו מבחינת כמות השומן התת עורי. במקרה של השמנה הקלישאה “אל תסתכל בקנקן אלא במה שיש בו” מתארת נכון את המצב. לכן כול עוד מבצעים תזונה קטוגנית תסמכו על הגוף שלכם לווסת את מאגרי השומן התת עוריים שלו, אין איתם כול בעיה.

סיכום המחקר [1] כפי שהוא מוצג בו:

“In conclusion, adipose tissue dysfunction characterized by increased visceral fat accumulation (as a surrogate parameter for ectopic fat deposition), increased adipocyte size, and higher macrophage infiltration into omental fat is associated with insulin-resistant morbid obesity. Higher macrophage infiltration into omental fat depot and lower circulating adiponectin are the best predictors of insulin-resistant obesity, suggesting that adipose tissue dysfunction may play a causal role in human obesity-associated insulin resistance. Noteworthy is that macrophage infiltration could also be the result rather than the cause of adipose tissue dysfunction. There is still the possibility that insulin-sensitive and -resistant obese groups represent the consequence of two different pathophysiological processes; however, longitudinal data from the preobese to morbidly obese state are required to address this question. As a consequence, impaired adipose tissue function contributes to a proinflammatory, atherogenic, and diabetogenic state and may be mechanistically linked to the development of obesity-associated disorders. Therefore, targeting not only caloric imbalance but also adipose tissue dysfunction in obesity may represent a novel strategy to prevent obesity-related diseases.”

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: מדידת בריאות רקמת השומן

מקורות

[1] – Insulin-sensitive obesity, Nora Klöting, 2010. link.

[2] – Mechanisms of hyperinsulinaemia in apparently healthy non-obese
young adults: role of insulin secretion, clearance and action
and associations with plasma amino acids, Steven Hamley, 2019. link.

[3] – Activated Ask1-MKK4-p38MAPK/JNK Stress Signaling Pathway in Human Omental Fat Tissue May Link Macrophage Infiltration to Whole-Body Insulin Sensitivity, Assaf Rudich, 2009.  link.

[4] – The ASK1-MAP kinase cascades in mammalian stress response, Ichijo H, 2004. link.

0 0 vote
Article Rating
Subscribe
Notify of

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

6 Comments
Oldest
Newest Most Voted
Inline Feedbacks
View all comments