ההשפעה של תיסוף קטונים על המטבוליזם

עם העלייה בפופלריות של התזונה הקטוגנית בשנים האחרונות נוספו לשוק מוצרים הפונים לקהל הקטוגני. אחד מהמוצרים הוא מלחי קטונים (או בשמו האחר ketone ester) אלה צורות גבישיות של beta-Hydroxybutyric, או כמו שנהוג לקרוא להם בתזונה הקטוגנית גופי הקטונים.

המטרה של הצריכה שלהם היא כניסה לקטוזיס, שיפור ביצועים ספורטיביים או ניסיון אחר לקבל את היתרונות של התזונה הקטוגנית על ידי “קיצור דרך” של העלאת ריכוז הקטונים בדם דרך נטילה חיצונית שלהם. ישנם מספר מחקרים על ההשפעה שלהם הן מבחינה מטבולית [1-2] והן מבחינת ביצועים ספורטיביים זאת מכיוון שלא יודעים בוודאות מה ההשפעה של תיסוף זה על הגוף.

בפוסט הזה אסקור את ההשפעה של נטילת קטונים חיצונית על המטבוליזם ומה ההשלכות של נטילת קטונים חיצונית.

טרנד התזונה הקטוגנית לאורך הזמן על פי Google trends:

רמת הפוסט: מתעניין

ההשפעה של תיסוף קטונים על הגלוקוז בדם

הקדמה ורקע

המחקרים [1-2] נעשו על ידי אותה קבוצת מחקר ועם תנאים דומים כאשר ההבדל ביניהם הוא שב[1] המחקר נעשה על אנשים בעלי משקל עודף ותנגודת אינסולין ובמחקר [2] על אנשים בריאים. מראש אגיד שהתוצאות של של שתי המחקרים נראות אותו הדבר פחות או יותר ולכן אסקור רק את מחקר [1].

הקריטריון של הנבדקים למחקר הוא משקל עודף והיקף בטן גדול מ102 ס”מ לגברים ו88 ס”מ לנשים. מהסתכלות על הנתונים המטבוליים שלהם בתחילת המחקר נראה שהם היו עם תנגודת אינסולין למרות שלא צויין במפורש במחקר כאשר האינסולין בצום שלהם היה 20~ µIU/mL (יש להמיר את היחידות במחקר pmol/L לµIU/mL שהן היחידות המקובלות באירופה), שזה די הרבה. מחקר זה נעשה בשיטת crossover design שאומר שכל נבדק קיבל פעם את המשקה קטונים ובבבדיקה אחרת נוספת את הפלסבו כך שאפשר לבודד את המשתנה של השונות בין האנשים.

במחקר בחנו את הרגישות לאינסולין של הנבדקים כתגובה לנטילת תוסף קטונים. את הרגישות לאינסולין מדדו על ידי העמסת גלוקוז, OGTT. למי שלא מכיר בקצרה זה מבחן שבו נותנים לנבדקים לשתות כ75 גרם גלוקוז ולאחר מכן מודדים להם את הגלוקוז בדם במשך כשעתיים.

הנבדקים קיבלו תוסף קטונים של חברת delta G במינונים המצויינים במחקר כאשר הפלסבו קיבל משקה אנרגיה של G2. לאחר כחצי שעה לאחר הנטילה ריכוז הקטונים בדם של הנבדקים עלה לממוצע של 3mM שזהו ריכוז פיזיולוגי תקין של קטוזיס. תנאי זה חשוב כמובן משום שמהות הבדיקה היא ההשפעה של קטונים בין היתר על ריכוז הקטונים ואם ריכוז הקטונים לא היה עולה היו עולות ספקות לגבי איכות והשמישות של המוצר.

במחקר זה נמדד לכל אורך השעתיים של העמסת גלוקוז בנוסף לגלוקוז גם אינסולין, חומצות שומן חופשיות (FFA), גלוקגון, GLP-1, לקטט, טריגליצרידים ועוד. מדידות אלו חשובות על מנת להבין את המנגנונים המטבוליים עליהם משפיעים הקטונים החיצוניים וזהו ייתרון של המחקרים של קבוצה זו שיש להם מדידות של פרמטרים מטבוליים רבים. ייתרון נוסף של מחקר זה שהם מציגים הנתונים הגולמיים של כל נבדק ונבדק דבר המאפשר לראות outliers.

תוצאות

ההבדל הגדול ביותר בין הקבוצות הוא הFFA של הנבדקים לאורך העמסת הגלוקוז, מה שנקרא שטח מתחת לעקומה, AUC. לצורך הנוחות כשאזכיר בהמשך הבדלים בין הקבוצות הכוונה היא רק לערכים של AUC.

הירידה בFFA הייתה ב21% לקבוצה שנטלה קטונים לעומת הקבוצת ביקורת ובמחקר [2] הירידה הייתה גדולה עוד יותר כ44%(!)

הגלוקוז ירד ב11% בקבוצה שנטלה קטונים לעומת הקבוצת בקרה:

מצויין כי האינסולין לא היה שונה בין הקבוצות אולם זאת בגלל השונות הגדולה בין הנבדקים. ניתן לראות הבדל קטן (אך לא משמעותי סטטיסטית על פי המחקר) ברמות האינסולין בין הקבוצות:

גלוקגון גם כן על ב11% בקבוצה שנטלה קטונים לעומת הקבוצת בקרה.

הבדל מעניין שנצפה הוא ההבדל בGLP-1 שבו ניתן לראות ירידה בGLP-1 אצל הקבוצה שנטלה קטונים. ניתן לראות שיש נבדק אחד בעל שינוי מאד גדול בGLP-1 וייתכן שהוא השפיע על התוצאות אך ללא מדגם גדול יותר לא נוכל לדעת בוודאות.

דיון

התוצאה המעניינת מבחינתי זה הירידה בFFA. מדוע שקטונים יורידו את הFFA? קטונים בגוף משמשים הן לאנרגיה והן כמולקולות איתות. מבחינה אנרגטית לקטונים יש פוטנציאל ליצור תנגודת אינסולין כמו שומן זאת אומרת שבסטטוס אנרגטי גבוה הן יחסמו את האות של האינסולין ויורידו את הרגישות אליו. אבל אילו זה היה המצב היינו מצפים לFFA גבוה יותר אצל הקבוצה שנטלה קטונים. מסתבר שלקטונים יש רגולציה עצמית שאינה תלויה באינסולין על הליפוליזה. כאשר ריכוזי הקטונים עולים הם מאותתים לתא השומן לעצור את הליפוליזה זאת על מנת למנוע עודף קטונים בדם [3]. האינסולין בין הקבוצות היה דומה בין הקבוצות אך למרות שהוא זהה הייתה עלייה בקטנה לקבוצה שנטלה קטונים אך זה לא מסביר את כל השינוי בFFA. בנוסף לכך לקבוצה שנטלה הקטונים הייתה עלייה בגלוקגון מה שגם כן תורם לעלייה בFFA ואילו אנו ראינו ירידה דבר המאשש יותר את התיאוריה שהירידה בFFA הייתה עקב רגולציה עצמית של הקטונים.

האינסולין הזהה בין הקבוצות מעלה את השאלה האם קטונים גורמים לעלייה באינסולין. לכאורה האינסולין זהה בין הקבוצות אבל יש תופעה נוספת שנצפתה והיא הירידה בGLP-1. האפקט של GLP-1 בין היתר הוא הפרשת אינסולין ואילו אנו ראינו שבקבוצה שנטלה קטונים הייתה ירידה בGLP-1 אם כן איך יכול להיות שהאינסולין זהה בין הקבוצות? ייתכן שהקטונים כן גרמו להפרשת אינסולין ובסך הכל עם הירידה באות מהGLP-1 נוצר מצב של אינסולין זהה לקבוצת בקרה. אפשרות נוספת היא שהקטונים אומנם הורידו GLP-1 אך העלו את הGIP (לא נמדד במחקר) שיש לו השפעה גדולה על האינסולין.
אני מפרט יותר לעומק על ההשפעות של GLP-1 וGIP בפוסט הורמוני המעי ומזון מעובד.

ההבדל בגלוקוז בין הקבוצות היה 11% לטובת הקבוצה שנטלה גלוקוז. במחקר זה ניסו להסביר את ההבדל זה בין היתר דרך חומרי המוצא של גלוקונאוגנזה (ייצור סוכר בכבד או בקיצור GNG) על ידי מדידת לקטט וגלוקגון. גלוקגון אמור לעודד GNG (דרך רקמת השומן) ואילו לקטט מהווה חומר מוצא לGNG עצמו. אך התוצאות מראות שאין הבדל בלקטט ואילו הגלוקגון גבוה יותר דווקא אצל הקבוצה שנטלה קטונים, הפוך ממה שאנו מצפים. ההבדל המרכזי בין הקבוצות כמו שראינו הוא ריכוז הFFA בפוסט גלוקונאוגנזה בכבד מווסתת על ידי רקמת השומן אני מפרט ומראה כיצד הGNG בכבד נשלט בפועל על ידי ריכוז הFFA בדם. אם כן לקבוצה שנטלה קטונים הייתה ירידה משמעותית בFFA ולפי דעתי זה מסביר את הירידה בגלוקוז בדם עקב ירידה בGNG בהשוואה לקבוצת הבקרה.

במחקר זה ביצעו מניפולציה על הגוף על ידי נטילת קטונים חיצונית, מניפולציה שהיא אינה טבעית לגוף שלנו. אין שום מזון בטבע (אולי חוץ משמן MCT) שגורם לעלייה כל כך מהירה של הקטונים בדם ובטח שאין שום מזון בטבע שמכיל את מולקולות הקטונים עצמם. רמות קטונים גבוהות הן תוצאה של מערכת איזונים ובקרה עדינים בגוף דבר שלא מתרחש במחקר זה. אם הגוף מתצייב על השיווי משקל של קטונים גבוהים זה לא רק קטונים הגבוהים שהשתנו אלא אלפי הורמונים, חלבונים ותהליכים אחרים שנמצאים בשיווי משקל משל עצמם שמאפשרים את ייצור הקטונים הגבוה. לכן כאשר מסתכלים על קטונים גבוהים ללא ההקשר המטבולי המתאים יש לקחת את התוצאות בעקבון מוגבל. ולכן חשוב לי לציין:

נטילת קטונים חיצוניים אינה שקולה בשום אופן לקטוזיס תזונתי

למעשה לפעמים אני טוען שקטוזיס הוא תופעת לוואי של תזונה נכונה ולא מטרה בפני עצמה. לכן נטילת קטונים חיצונית אינה קיצור דרך לקטוזיס.

סיכום

נטילת קטונים חיצוניים מהווה טרנד בעולם התוספים ובתזונה הקטוגנית בפרט. עיקר השימוש בתוספים אלו הם לשיפור ביצועיים ספורטיביים אך לא סקרנו את נושא זה בפוסט. בנוסף לביצועים הספורטיביים יש מגמת שימוש בקטונים חיצוניים על מנת לשפר את המטבוליזם ולנסות “לקצר” תהליכים על מנת להגיע לבריאות מטבולית.

כמו שראינו לקטונים חיצוניים יש השפעה חיובית על המטבוליזם בעיקר דרך הורדת הFFA. ישנם תרופות שונות המנסות להוריד את הFFA ויש להם תוצאות מבטיחות בשיפור הבריאותית המטבולית (אני מפרט על כך בפוסט שטף האנרגיה מחומצות השומן ותנגודת אינסולין). לפי דעתי כפי שהוסבר יש הבדל מהותי בין ריכוז קטונים גבוה כתוצאה מתזונה נכונה לבין נטילה של קטונים חיצונים. מחקר זה מאפשר לחקור וללמוד את התופעות הפיזילוגיות והרגולציה של קטונים בגוף ומבחינה זו מחקר זה הוא מעולה אולם אין אני ממליץ לצרוך קטונים חיצונית ללא סיבה ממשית.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: ויסות ריכוז גופי הקטון בדם

מקורות

[1] – A ketone monoester drink reduces the glycemic response to an oral glucose challenge in individuals with obesity: a randomized trial, Étienne Myette-Côté, 2019. link.

[2] – Prior ingestion of exogenous ketone monoester attenuates the glycaemic response to an oral glucose tolerance test in healthy young individuals, Étienne Myette-Côté, 2018. link.

[3] – (D)-β-Hydroxybutyrate Inhibits Adipocyte Lipolysis via the Nicotinic Acid Receptor PUMA-G, Andrew K. P. Taggart, 2005. link.