מחקר מעניין שמדגים את הקשר שהוצג בבלוג מספר פעמים על הציר של מעי-דלקתיות-רקמת שומן-תנגודת אינסולין. במחקר זה שיטת בידוד המשתנים, ההיגיון הפיזיולוגי והמסקנות מראות בצורה מעולה כיצד הציר אותו הזכרתי קשור אחד לשני.
רמת הפוסט: מתקדם
רקע
הפוסטים בבלוג מפתחים עם השנים תיאורייה מאחדת שמנסה להסביר מדוע תזונה מערבית טיפוסית גורמת לתנגודת אינסולין ותסמונת המטבולית.
המערכת האנדוקנביטית (שנקראית באנגלית Endocannabinoid syste) היא מערכת פחות מוכרת שפועלת על מערכת העצבים, המוח ועוד מספר איברים דרך שתי רצפטורים מרכזיים CB1 וCB2. השם המרמז של קנאביס הוא לא במקרה משום שקאנביס מתחבר לרצפטורים האלה ומפעיל אותם. מחקר זה מתרכז במערכת הזאת והקשר שלה לתסמונת המטבולית.
בבלוג יש סקירה של מערכות נפרדות שכל אחת מהן מפעילה את השנייה במערכת קשרים שלעיתים אינה טרוויאלית. שרשרת הטיעונים שמובילה מחיידקי המעי אל מחלת לב עושה סיבוב בכל הגוף דרך מנגנונים שאנחנו רק מתחילים להבין. לאחרונה התיאורייה המובילה מדברת על הציר המדובר של מעי-דלקתיות-רקמת שומן-תנגודת אינסולין. הציר הוסבר בהרחבה במספר פוסטים כמו: האם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן, חדירות המעי, תיאוריית גבול יכולת גדילת רקמת השומן, דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה ומחלות מטבוליות ועוד. הרקע שצריך להכיר בקצרה הוא הרעיון שבעיות במעי מעוררות את מערכת החיסון שבהתאם גורמת לדלקתיות כרונית בעצימות נמוכה בכל הגוף (endotoxaemia). הדלקתיות הזאת מפריעה לתאי השומן לגדול כמו שצריך כך שבשילוב עם תזונה מערבית עתירת קלוריות ובעלת מאפייני hyperpalatable (גורמים לאכילת יתר) בשילוב של גורמי דלקת נוספת כמו שמני זרעים מפריעים לנו לאחסן שומן כמו שצריך. האנרגיה הולכת לכבד, לשרירים ועוד כך שיש כבד שומני, היפרגליקימיה ובסוף כשהדלקתיות בשיאה דלקתות בעורקים ומחלות לב.
תיאור של הקפיצה בין השלבים:
תיאור המחקר
מחקר [1] נוגע בדיוק בתיאורייה אותה הסברתי בקצרה בחלק הקודם. הוא מדבר על החלק שהוא הכי לא ברור לנו היום שהוא האינטרקציה במעי בין חיידקים, דלקתיות וחדירות מעי. כבר במשפט הראשון של תיאור המחקר הוא מתאר את כל הבעיה בתסמונת המטבולית על רגל אחת:
״Obesity is characterised by altered gut microbiota, low-grade inflammation and increased endocannabinoid (eCB) system tone״
מטרת המחקר היא להראות כיצד חיידקי המעי יכולים לשפעל את CB1 במעי כך שהוא בתורו גורם לחדירות מעי מוגברת שמובילה לחדירת LPS (על LPS הוסבר בהרבה פוסטים קודמים. חומר זה הוא רעלן הנוצר במעי ויש לו אפקט דלקתי גדול בגוף) ודלקתיות שמשפיעה עד רקמת השומן.
חיידקי המעי
תחילה בדקו את ההשפעה של חיידקי המעי על ההפעלה של CB1. אומנם לא פירטו יותר מדי על אופי החיידקים אבל צורת המחקר הייתה לבדוק עכברים שחלקם germ free, חלקם על תזונה גבוהה בשומן (של עכברים) וחלק על אנטיביוטיקה. הם מראים כיצד החיידקים עם האנטיביוטיקה מראים mRNA נמוך יותר של CB1 מה שאומר שהרצפטור פחות פעיל. זהו הטיעון הראשון בשרשרת הטיעונים של המחקר.
״Accordingly, we found that the reduced plasma LPS levels in obese mice fed prebiotics (Figure 2B) correlated with both AEA levels and CB1 mRNA expression in the colon״
חדירות המעי
לאחר מכן הם מראים כיצד הפעלה של CB1 גורם לעלייה של LPS בדם. כאשר הם נותנים חומרים שמשתיקים או מגבירים את פעולת הרצפטור הם מזהים קורלציה לLPS בדם. נראה שמערכת הEndocannabinoid יכולה להשפיע על המרווחים בין תאי המעי ועל החדירות שלהם. עכברים שקיבלו חומרים שמשתיקים את CB1 הראו תוצאות טובות יותר במשקל טוב ואיזון הגלוקוז כל הזה כאשר גם בדקו הזרקה של LPS לדם.
״Taken together, these in vivo and in vitro experiments support the hypothesis that the eCB system has an important function in the regulation of gut permeability through a CB1 receptor-dependent mechanism.״
רקמת השומן
במספר פוסטים בבלוג כגון דלקתיות ברקמת השומן ובעיית תאי השומן הקטנים תואר כיצד אחר הבעיות המרכזיות במטבוליזם שלנו כאשר יש תסמונת מטבולית היא חוסר היכולת של רקמת השומן לגדול במספר התאים. במחקר מציגים שוב כיצד הבעיה היא דלקתיות שמפריעה לתאי השומן לגדול.
״Our in vivo experiments suggest a link between gut microbiota, gut permeability, LPS, the eCB system and control of adipogenesis. Indeed, LPS receptor activation has been shown to decrease adipocyte differentiation and lipogenesis״
חוסר היכולת של רקמת השומן לגדול מופיע במחקרים רבים אך מה שיפה כאן זה שבונים את הטיעונים מ״התחתית״, זאת אומרת מחדירות המעי עד לדלקתיות.
״Given that increased LPS levels completely abolished the adipogenic effects of cannabinoid receptor activation, we wondered whether LPS could also act as a regulator of the well-characterised PPAR-γ-induced adipogenesis. In fact, LPS blunted PPAR-γ-induced adipogenesis״
כמו כן האזכור של PPAR-γ חשוב גם כן משום דובר עליו בבלוג כמו בפוסט של שטף האנרגיה מחומצות השומן ותנגודת אינסולין שבו תואר כיצד חלבון זה הוא הווסת העיקרי של גדילת תאי שומן חדשים וכיצד בעיות בו גורמות לבעיות ברקמת השומן.
סיכום
המחקר הזה מלא בציטוטים והסברים מעולים על הקשר בין חדירות המעי, דלקתיות ורקמת השומן.
״Here, we identify several in vivo mechanisms by which the eCB system controls adipose tissue development through a putative gut microbiota-to-adipose tissue regulatory loop. An important result of these studies is the demonstration that peripheral (e.g. intestine and adipose tissue) eCB system tone (as indicated by CB1 mRNA, FAAH mRNA and AEA levels) is under the control of gut microbiota״
אחד מהטיעונים שהם חוזרים עליהם הוא שימוש באנטיביוטיקה וכיצד הוא שיפר את מצב העכברים שהשתמשו בו ביחס לחבריהם. זה לא אומר שאנחנו צריכים לצרוך אנטיביוטיקה אלא שאנחנו צריכים לייצר סביבה שמאפשרת גדילה של חיידקים בצורה נאותה. העכברים במחקר אכלו תזונה גבוהה בשומן שאצל עכברים זה המקביל לתזונה מערבית ג׳אנק פוד טיפוסית.
עוד ציטוט יפה:
״In conjunction with greater eCB system tone, increased inflammation and plasma LPS levels were observed in obese mice. In contrast, changes in gut microbiota after prebiotic feeding or CB1 receptor blockade decreased inflammation and eCB tone. Hence, the greater eCB system tone found in obesity may participate in the regulation of adipogenesis not only directly by acting on adipose tissue, but also indirectly by increasing plasma LPS levels.״
ישנם עוד מחקרים שמדברים על רקמת השומן והמערכת הEndocannabinoid, זה לא המחקר היחיד [2]. הקשר למערכת הEndocannabinoid כפי שאני רואה זאת הוא לא בעל משמעות פרקטית אלא מדעית שיכולה לאשש ולהסביר את התיאורייה של מעי-דלקתיות-תסמנות מטבולית. הכרת המנגנונים ומציאה של עדויות נוספות לחיזוק התיאורייה גורמות לנו להבין יותר כיצד הגוף עובד והקשרים בין המערכות.
מתוך [1], איור שמסביר את המחקר ואת הקשרים שהם מסיקים ממנו:
Activation of the eCB system in the intestine (e.g. through the gut microbiota) increases gut permeability, which enhances plasma LPS levels and exacerbates gut barrier disruption and״ peripheral eCB system tone in both the intestine and adipose tissues. Under the pathological conditions of obesity, the increased eCB tone and LPS levels participate in the dysregulation of ״adipogenesis, perpetuating the initial disequilibrium and leading to a vicious cycle
״In summary, given that these treatments reduce gut permeability and, hence, plasma LPS levels and inflammatory tone, we hypothesised that LPS could act as a regulator in this process. This hypothesis was further supported in vitro and in vivo by the observation that cannabinoid-induced adipocyte differentiation and lipogenesis were directly altered (i.e. reduced) in the presence of physiological levels of LPS. Notably, whereas our data provide evidence that the consequences of obesity and gut microbiota dysregulation on gut permeability and metabolic endotoxaemia are clearly mediated by the eCB system, the changes observed in adiposity are likely the result of two system interactions: an LPS-dependent pathway and dysregulation of eCB system tone.״
הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה ומחלות מטבוליות
מקורות
[1] – The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis, Patrice D Cani, 2010. link.
[2] – Cannabinoid Type 1 Receptor: Another Arrow in the Adipocytes’ Bow, U. Pagotto, 2008. link.