השילוב המזיק של שומנים רב בלתי רווים עם גלוקוז גבוה בדם

sugar_pufa_posion

כפי שכתבתי בעבר על שילוב של שומן ופחמימה כאחד הגורמים שמוביל לתנגודת אינסולין נראה בפוסט שוב כיצד שילוב זה רעיל ובמיוחד כאשר התזונה עשירה בשמנים רב בלתי רווים (PUFAׂ) עם סוכר גבוה בדם מה שמדמה אנשים סוכרתיים שאוכלים תזונה מערבית ממוצעת שהיא עשירה בPUFA ובחומצה לינולאית בפרט [1, 2]. דבר זה מתחבר אל חשיבות איכות המזון מעבר להרכב המאקרו שלו (פחמימות, חלבון ושומן).

רמת הפוסט: מתקדם

שילוב של שומנים רב בלתי רווים עם גלוקוז גבוה בדם גורם לנקרוזיס (מוות בלתי מבוקר של תאים) בלב

תיאור המחקר

מחקר [3] מציג בתחילתו שמטרתו הייתה להראות כיצד PUFA מגן מפני מחלות לב לעומת שומן רווי. זאת הייתה (ועדיין) התפיסה ששמנים מסוג PUFA הם בריאים יותר ללב.

Given its protective role against apoptosis, we hypothesized that dietary n-6 polyunsaturated fatty acid (PUFA) may well decrease the incidence of this mode of cardiac cell death after diabetes”

על מנת לבדוק את הטענה שPUFA גורם לפחות אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן בניגוד לנקרוזיס שזה מוות לא מבוקר) חילקו 4 עכברים ל4 קבוצות. ראשית חילקו את העברים לקבוצה שאוכלת תזונה גבוהה בPUFA כאשר הם קיבלו שמן חמניות 20% wt/wt שזה 40% מהסך הקלורי שלהם וקבוצה עם chow רגיל.

sugar_pufa_posion_03

לאחר 4 שבועות העכברים חולקו שוב כאשר השתמשו ברעל STZ כדי להרוג 50% מתאי הלבלב של העכברים וליצור אצלהם היפרגליקמיה. הורדת רמות האינסולין מתחת לרף מסויים בצורה מלאכותית ייגרום לגלוקונאוגנזה מוגברת ולכן להיפרגליקמיה. לאחר 4 ימים ממתן הSTZ בדקו את הלב של כל העכברים.

תיאור החלוקה לקבוצות:
– NC: תזונה נורמלית (chow) ללא סכרת (ללא STZ וללא היפרגליקמיה בסוף המחקר).
– ND: תזונה נורמלית (chow) עם סכרת (עם STZ והיפרגליקמיה בסוף המחקר).
– PC: תזונה עשירה PUFA ללא סכרת (ללא STZ וללא היפרגליקמיה בסוף המחקר).
– PD: תזונה עשירה PUFA עם סכרת (עם STZ והיפרגליקמיה בסוף המחקר).

sugar_pufa_posion_02

ניתן לראות שמדדו פרמטרים מטבוליים חשובים כמו לפטין, טריגליצרידים, אינסולין, חומצות שומן חופשיות (FFA) וגלוקוז ובנוסף את תכולת השומן בתאי הלב ספציפית.

תוצאות

מוות בתאי הלב ומטבוליזם

מבחינת מטרת המחקר של חקירת האפופטוזיס של תאי הלב אכן הPUFA הוריד את מקרי האפופטוזיס בעכברים הסוכרתיים כפי שניתן לראות בגרף:

sugar_pufa_posion_04

אך החוקרים בדקו גם כן את מקרי הנקרוזיס וכאן התמונה שונה, הPUFA עם הסכרת גרם למקרי נקרוזיס רבים יותר:

sugar_pufa_posion_05

מה שקרה כאן זה מעבר ממוות מבוקר של תאים (אפופטוזיס) למוות בלתי מבוקר (נקרוזיס) שזה אומר קריסה של התאים בלב. כן, PUFA מוריד את האפופטוזיס אך במחיר של נקרוזיס, במחיר גרוע בהרבה. אפופטוזיס הינו תהליך שקורה תמידית בגוף שלנו כחלק מהתחלופה של התאים, הבעיה היא כאשר תהליך זה יוצא משליטה ואנו מקבלים מוות בצורה של נקרוזיס.

מבחינת הכימיה של הדם ניתן לראות שקבוצת הPD (סוכרתיים עם PUFA) במצב מטבולי נוראי עם טריגליצרידים גבוהים, סוכר גבוה ותאי הלב שמלאים בשומן. פי שאנו יודעים שומן פנימי הוא גורם סיכון משמעותי למחלות לב ובעיות מטבוליות בפרט. נראה שPUFA כשלעצמו בכמויות גדולות גורם להצטברות של שומן באיברים הפנימיים.

“n-6 PUFA feeding induced a 6- to 7-fold increase in total cardiac free fatty acids and a 40- to 80-fold increase in total cardiac TG in the PC and PD groups and indicated a cardiac lipid overload in these animals”

נתון נוסף מעניין הוא קבוצת הPC שיש להם אינסולין גבוה וטריגליצרידים גבוהים שזה מצב של תנגדות אינסולין. זאת אומרת ששילוב רמות גבוהות של PUFA בתזונה גורם לתנגודת אינסולין, שילוב של שומן רע ופחמימה.

“Circulating TG were higher in the PC than in the NC group, and serum insulin was increased in the PC group (likely as a consequence of insulin resistance) compared with the NC group, but there was no overt hyperglycemia in the PC group”

נזק למיטוכונדריה

במחקר זה נעשתה עבודה מדהימה על איפיון וחקירת המיטוכונדריות של התאים. התוצאות מראות ירידה בGSH ועלייה בGSSG שזה אומר ירידה ביכולת של התא להתמודד עם עומס מחמצן (אני מפרט יותר לעומק על מולקולות אלה בגלוטתיון ותנגודת אינסולין). ירידה בGSH ושינוי היחס GSH/GSSG אומר בפועל שהתא קורס תחת עומס מחמצן, יש עודף של ROS (רדיקלים חופשיים) שהתא אינו מצליח להתמודד איתם כראוי מה שמוביל להרס המיטוכונדירה ומוות התא (נרקוזיס).

“Factors such as GSH levels, which dictate the redox environment of the cell and also the mode of cell death (11), were also measured. PUFA feeding was associated with a significant decrease in GSH. Interestingly, diabetes for 4 days in normal chow-fed rat hearts could not decrease cardiac GSH, whereas superimposition of diabetes in PUFA-fed animals led to a further decrease in cardiac GSH levels

sugar_pufa_posion_06

בדקתי נוספת שנעשתה למיטוכונדריה היא תכולת Cardiolipin שלו. Cardiolipin הינה ממברנה שמתווכת מעבר אלקטרונים בתוך המיטוכונדריה המורכבת מחומצות שומן. שינוי הרכב הCardiolipin על ידי חומצות שומן מסוגים שונים יכול לפגוע בתפקוד שלה ולגרום לתת תפקוד של המיטוכונדריה. כתבתי בעבר בפוסט מעבר לאינסולין מחשבות על מיטוכונדריה על הנזקים שPUFA עושה לCardiolipin. כעת מחקר זה מציג זאת שוב ואת הרמות הנמוכות להפליא של הCardiolipin אצל העכברים שאכלו PUFA.

“Diabetes in animals fed normal chow and high-fat diets did not alter cardiolipin levels compared with the respective controls (Fig. 5, top). n-6 PUFA feeding induced a profound loss of cardiac cardiolipin levels”

sugar_pufa_posion_07

כאשר בודקים את בריאות המיטוכונדריה על ידי היכולת שלה לשרוף אנרגיה משומן או מגלוקוז נראה שקבוצת הPD אינה מסוגלת לנצל יותר גלוקוז. במיטוכונדריה ניצול גלוקוז לאנרגיה דרך NADH מתרחש בעיקר בחלק של complex I כאשר אזור זה הוא גם האזור של יצירת ROS במיטוכונדריה. נראה שcomplex I נהרס בצורה כזאת שהמיטוכונדריה אינה מסוגלת לנצל עוד גלוקוז לאנרגיה, עודף הROS בתא השבית חלקים שלמים במיטוכונדריה.

“Interestingly, in the PD group, although glucose oxidation dropped further compared with the ND and PC groups, palmitate oxidation remained unchanged. To meet the energy demand at high afterload (135 mmHg), all except the PD group increased their glucose oxidation

sugar_pufa_posion_08

ניתן לראות כיצד בלחצים גבוהים (צריכה מוגברת של אנרגיה) העכברים בקבוצה של הPD מייצרים פחות אנרגיה ואינם עומדים בדרישות האנרגטיות של התא, זה קריסה של הלב.

“In our study, n-6 PUFA feeding substantially increased cardiac fatty acid in the PC and PD groups, but only PD hearts demonstrated a considerable increase in lipid droplets. Given that fatty acid oxidation is likely operating at a maximum in PC hearts, the excess circulating fatty acids in PD hearts are likely channeled toward TG synthesis and could explain the increase in lipid droplets in these hearts”

sugar_pufa_posion_09

חומצות שומן מחומצנות ותנגודת אינסולין

חומצות שומן רב בלתי רוויות (PUFA) רגישות לחמצון עקב המבנה הכימי שלהם בו יש קשר כפול שיכול לתרום אלקטרון לרדיקל חופשי ובכך גם להפוך לרדיקל חופשי עד שהחומצת שונה הופכת לlipid hydroperoxides:

lipid hydroperoxides

כפי שראינו ב[3] צריכה מוגברת של PUFA וחומצה לינולאית בפרט גורמת לנזק במיטוכונדריה עקב עומס מחמצן ורדיקלים חופשיים. אותם רדיקליים מגיבים בקלות יחסות עם PUFA בהשוואה לשומן רווי או שומן חד בלתי רווי עקב סיבות כימיות שלא אכנס אליהם בפוסט הזה אך ניתן למצוא עליהן מידע במאמרים בביוכימיה.

במחקר [10] נלקחו 36 אנשים בריאים (לא סוכרתיים) כאשר הם נמדדו לתנגודת אינסולין (מוצג כSSPG במחקר), נוגדי חמצון בדם וlipid hydroperoxides. בוצעה קורלציה בין המדדים השונים כך שמתקבל קשר מובהק גם אחרי תיקון לגיל, משקל ונוגדי החמצון בין כמות הlipid hydroperoxides בדם לבין התנגודת אינסולין של הנבדקים. ככל שריכוז הlipid hydroperoxides היה גבוה יותר בדם גם התנגודת אינסולין הייתה חריפה יותר. נוגדי החמצון הינם מולקולות שיכולת לקבל את האלקטורנים מרדיקלים חופשיים ובכך ״מגינות״ על חומצות השומן מלהפוך לlipid hydroperoxides. ויטמין e הינו אחד מנוגדי החמצון כאשר בשומן היותר מקצועי הוא נקרא δ-Tocopherol. ויטמין e נמצא גם כן בקורלציה לתנגודת אינסולין של הנבדקים כאשר התפקיד של ויטמין הינו לנגוד את חומצות השומן כאשר הן הופכות לרדיקליות ולמנוע מהן לגרום נזק לממברנה, חלבונים ומולקולות אחרות שלא אמורות למסור אלקטורנים. ניתן לראות כיצד יש קשר בין lipid hydroperoxides וויטמין e כפי שמודגם במחקר.

“In the relation between SSPG and lipid hydroperoxides, adjustment for age, sex, BMI, and triacylglycerol by multiple regression was performed and only SSPG retained predictive power (R2 = 0.69, P < 0.01).”

Regression analysis between insulin resistance and lipid hydroperoxides

“In conclusion, we showed that plasma concentrations of lipid hydroperoxides were higher in insulin-resistant volunteers who were otherwise healthy than in insulin-sensitive ones, presumably indicating enhanced lipid peroxidation, reduced clearance, or both. Such aberration was associated with significantly lower plasma concentrations of the lipid-phase antioxidants carotenoids and tocopherols.”

נוגד החמצון המרכזי בתא הוא גלוטתיון כאשר כפי שהודגם ב[3] צריכה מוגברת של PUFA גורמת לירידה ביחס GSH/GSSG ולעומס מחמצן שמוביל לlipid hydroperoxides. ויטמין e כפי שהוזכר הוא גם נוגד חמצון וגם ויטמן c שבטח חלקכם חשב עליו הוא גם נוגד חמצון אז מה הקשר בין כל נוגדי החמצון? גלוטתיון נמצא בתוך התא והכי קרוב למקור הרדיקלים כאשר ויטמין e נמצא בממברנה השומנית של התא והוא מגן עליה אחרון בתור הוא ויטמין c שהוא מסיס במים ונמצא בזרם דם. נוגדי החמצון מעבירים אלקטורנים ביניהם מתוך התא החוצא לנטרול שלהם. יצירת עודף מחמצן בתא אם זה דרך PUFA, דלקתיות או כל גורם אחר בשילוב של ירידה ביכולת לנגוד את הרדיקלים תוביל לlipid hydroperoxides ותנגודת אינסולין.

תיאור מעבר האלקטרונים בין נוגדי החמצון:

anti oxdiant cycyle

דיאגרמה מעולה (מויקיפדיה) על יצירת lipid hydroperoxides בתא:

free_radical_toxcivity

נזק לתאים דרך רגישות לאינסולין

תנגודת אינסולין בתא מווסתת על ידי מספר גורמים כאשר המרכזי שבהם הוא העומס האנרגטי בתא שאיתות שלו עובר דרך המיטוכונדריה עם יצירת רדיקלים (ROS) שיוצאים אל הציטופלזמה כH2O2 ושם חוסמים את האות של אינסולין להסיע GLUT4 אל הממברנה של התא מה שגורם לירידה בשטף הגלוקוז שנכנס אל התא ואנו מכנים זאת תנגודת אינסולין.

בפוסט מחשבות על מיטוכונדריה אני מתאר על המנגנון דרכו ROS בתא משפיע על המיטוכונדריה ותנגודת האינסולין אך גם כפי שראינו בפוסט זה לROS יש השפעות חמורות על המיטוכונדריה במידה ואינו מווסת. אחת הבעיות עם PUFA בעודף זה שהוא לא מייצר מספיק H2O2 כדי ליצור תנגודת אינסולין בהשוואה לשומן רווי. התוצאה של כך היא שרמות גבוהות של PUFA לא מצליחות למנוע כניסה נוספת של אנרגיה לתא כמו ששומן רווי עושה מה שגורם לעומס גדול עוד יותר על המיטוכונדריה ונזק שלה בסופו של דבר כמו שראינו.

היחס הF/N של חומצות שומן שונות, לצורך העניין ככל שהיחס יותר גבוה כך הוא מייצר תנגודת אינסולין חזקה יותר. שימו לב כיצד lionleic acid נמצאת בתחתית הרשימה כך שהיכולת שלה לעצור כניסת גלוקוז נוסף לתא ביחס לשומן רווי מופחתת:

f_n_ratio_fatty_acids

 

כדי להבין טוב יותר את התיאורייה של F/N יש לקרוא את הפוסט מחשבות על מיטוכונדריה אך הנקודה החשובה כאן שעודף של PUFA משבש את הפידבק האנרגטי בתא כך שנוצר עומס אנרגטי במוביל לנזק בתא.

הרצאה של Dr. Michael Eades שמסבירה את הקשר בין PUFA לתיאורייה הקינטית של FADH2/NADH:

סיכום ומסקנות

צריכה מוגברת של PUFA מקושרת לבעיות מטבוליות רבות כולל סרטן [4-7]. בישראל נעשה מחקר על ה”פרדוקס” בחברה הישראלית כאשר למרות שיש לנו צריכת PUFA גבוהה יותר משאר העולם אנו חולים ביותר מחלות לב [8]. זה מוצג כפרדוקס משום שהתפיסה היא שPUFA מוגן על הלב וצריכה מוגברת שלו על חשבון שומן רווי אמור להוריד את מקרי מחלות הלב. בשנים 1968-1973 בוצע המחקר הקליני הגדול בעולם [11] לבדיקת ההשפעה של החלפת שומן רווי בתזונה בשמן תירס (שומן רב בלתי רווי – חומצה לינולאית) על בריאות הלב. המחקר עצמו טוייח והתוצאות נקברו משום שהם הראו תמותה מוגברת על שמני זרעים עשירים בPUFA אך נמצאו בסופו של דבר והתוצאות התפרסמו. שמני זרעים אינו תורמים לבריאות הלב כפי שהודגם בצורה יפה במחקר [3] ובנוסף הודגם במספר מחקרים קליניים על בני אדם שהתוצאות שלהם טוייחו משום שהם הציגו תוצאות שליליות. אני מפרט יותר על המחקרים האלה והתוצאות שלהם בפוסט המחדל והטיוח של מחקר מינסוטה.

אחד מתוצרי הפירוק של PUFA הוא רדיקל הנקרא 4-HNE שברמות גבוהות גורם לנזקים בתא כמו שאר סוגי הROS. הנזק המיוחד בHNE זה שהוא יכול לעבור את הממברנה של המיטוכונדריה ולהגיע לכל מקום בתא כולל הDNA ובכך לגרום למוות תאי ולנזקים קשים בתא. PUFA רגישה לפירוק ולתוצרי לוואי הרעילים האלה יותר מאשר שומן חד בלתי רווי או שומן רווי וזאת בשל המבנה הכימי שלה שבו יש קשרים כפולים במקום נוח להתקפה על ידי מולקולות אחרות. מעבר לHNE שמגיע מהPUFA ישנם עוד ROS המגיעים מצריכה אנרגטית גבוהה של שילוב פחמימה ושומן שהם H2O2. שילוב של השתיים מעלה את כמות הROS בתא [9] מה שמוסיף עוד עומס מחמצן על התא. מתוך [9]: שילוב של גלוקוז (GLC) עם PA (חומצה פלמיטית) יותר יוצר ROS מאשר כל אחד בנפרד.

h2o2_glc_fat

שילוב של גלוקוז וPUFA גורם לחמצון מהיר יותר של הPUFA כך שככל שריכוזי הPUFA והגלוקוז גבוהים יותר נקבל נזק גדול יותר בגוף. מצב זה של PUFA גבוה עם גלוקוז גבוה זה הוא המצב המאפיין תנגודת אינסולין בחברה המערבית. יש לשים לב שלא הנזק של הROS גרם לנזקים לתאים אלא גם הצטברות השומן סביב הלב ועלייה בתכולת הטריגליצרידים שלו גם כן, הורדת כמות השומן הפנימי היא בעלת חשיבות מטבולית. מעניין יהיה לראות מחקר בו יש PUFA גבוה עם סוכר גבוה אך מורידים את רמות הליפידים באיברים הפנימיים.

ההבנה שריכוזים גבוהים של PUFA מזיקים צריכה להיות מיושמת באוכלוסיה. יש לשים לב שאני אומר ריכוזים גבוהים של PUFA, אין בכוונתי להגיד שPUFA כשלעצמו הוא רע. ישנם חומצות שומן חיוניות לגוף תחת הקטגוריה של PUFA והוא נמצא באופן טבעי בכל המאכלים מהחי. הכוונה כאן היא צריכה מרוכזת של PUFA דרך שמני זרעים תעשייתים. כפי שכתבתי בתחלית הפוסט ישנה מגמה של צריכה מוגברת של PUFA באוכולוסיה המערבית במונחים של פי 1000 ב100 השנים האחרונות [1]. שמני הזרעים ניהיים נפוצים יותר ויותר באוכלוסיה כאשר הריכוז שלהם ברקמת השומן עולה מה שמצביע שאנו צורכים מהם יותר עם השנים [11]. צריכה זו בשילוב של תזונה גרועה משולבת סוכר, עמילנים מעובדים, נמוכה בחלבון, נמוכה במינרלים וויטמנים מובילה  לעלייה בlipid hydroperoxides לתנגודת אינסולין ולמחלת מטבוליות.

ריכוז החומצה הלינולאית ברקמת השומן של בני אדם באמריקה בין השנים 1955 ל2008 מציגה עלייה בריכוז החומצה בתאים כאשר המקור העיקרי וכמעט הבלעדי שלה הוא שמני זרעים:

LA_in__adipose

לבריאות מטבולית ובריאות כללית יש להמנע לחלוטין משמני זרעים תעשייתים אלה

ניתן לקרוא עוד סקירה על מחקר זה בבלוג של Tucker Goodrich (קישור).

הפוסט הבא שמומלץ לקרואמעבר לאינסולין  מחשבות על מיטוכונדריה

הרצאה מעולה של Chris A. Knobbe הסוקרת את נזקי שמני הזרעים.

מקורות

[1] – Increase in Adipose Tissue Linoleic Acid of US Adults in the Last Half Century, Stephan J Guyenet, 2015. link.

[2] – Changes in consumption of omega-3 and omega-6 fatty acids in the United States during the 20th century, Tanya L Blasbalg, 2011. link.

[3] – Brief episode of STZ-induced hyperglycemia produces cardiac abnormalities in rats fed a diet rich in n-6 PUFA, Sanjoy Ghosh, 2004. link.

[4] – Migration Patterns and Breast Cancer Risk in Asian-American Women, Regina G. Ziegler, 1993. link.

[5] – Omega-6 vegetable oils as a driver of coronary heart disease: the oxidized linoleic acid hypothesis, James J DiNicolantonio, 2018. link.

[6] – Effect of a 6-Month Intervention with Cooking Oils Containing a High Concentration of Monounsaturated Fatty Acids (Olive and Canola Oils) Compared with Control Oil in Male Asian Indians with Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Priyanka Nigam, 2014. link.

[7]  – Association between cooking oil fume exposure and lung cancer among Chinese nonsmoking women: a meta-analysis, Yingbo Xue, 2018. link.

[8]  – Diet and disease–the Israeli paradox: possible dangers of a high omega-6 polyunsaturated fatty acid diet, Yam D, 1996. link.

[9] – Proinflammatory NFkB signalling promotes mitochondrial dysfunction in skeletal muscle in response to cellular fuel overloading, Raid B. Nisr, 2019. link.

[10] – Relation between insulin resistance and plasma concentrations of lipid hydroperoxides, carotenoids, and tocopherols, Francesco S Facchini, 2000. link.

[11] – Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73), Christopher E Ramsden, 2016. link.

0 0 vote
Article Rating
Subscribe
Notify of

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

2 Comments
Oldest
Newest Most Voted
Inline Feedbacks
View all comments