השפעת גופי הקטון על המטבוליזם בשרירים ובמוח

הקדמה

גוף הקטון beta-Hydroxybutyric מספק אנרגיה למוח במצבים של מחסור בגלוקוז אך קטונים יכולים לספק אנרגיה לרקמות נוספות והם בעלי השפעה מטבולית על כלל הגוף מעבר לתפקיד הראשי שלהם במוח. בפוסט על האינסולין אני מסביר כיצד התפקיד המרכזי של האינסולין בגוף הוא וויסות מקורות אנרגיה של הגוף ודאגה להאספקה סדירה שלהם. המצב האנרגטי של התא שמווסת בעיקר על ידי אינסולין ישפיע על צריכת האנרגיה שלו ומכיוון שגופי קטון בסופו של דבר מומרים לAcetyl – CoA עבור מעגל קרבס ליצירת אנרגיה תיהיה להם השפעה על הרכב מקורות האנרגיה של התא ובדם.

רמת הפוסט: מתעניין

תיאור המחקר

במחקר [1] בחנו את השפעת גופי הקטן על צריכת הגלוקוז, ליפוליזה, אינסולין, גלוקגון וצריכת הקטונים באיברים השונים.

המחקר התבצע על ידי הזרקת קטונים בספיקות שונות אל 6 נבדקים גברים בריאים וצעירים ומדידת הפרמטרים כפי שפירטתי. הספיקות חולקו ל3 דרגות כאשר כל דרגה הוזרקה למשך שעה. פרוטוקול המחקר נראה כך:

תוצאות

ייצור הקטונים מדוכא על ידי רמות גבוהות של קטונים

הקטונים שהוזרקו לנבדקים היו מסומנים על ידי איזוטופ של פחמן. באמצעות שיטה זאת ניתן לזהות האם ריכוז הקטונים בדם משוייך לייצור פנימי או להזרקה חיצונית. ככל שהעלו את קצב ההזרקה כך נצפתה ירידה בייצור הקטונים הפנימיים. כאשר הגיעו לריכוזים הגבוהים ביותר של הזרקה ייצור הקטונים העצמי של הגוף הופסק לגמרי. נתונים אלו מצביעים על כך שיש בקרה פנימית על ייצור הקטונים בכבד דרך רקמת השומן מחסימת ליפוליזה [2]. ככול הנראה הוא קשור לרמות אנרגיה (ATP), ריכוז Acetyl – CoA וFFA בכבד.
בגרף A ניתן לראות שריכוז הקטונים בדם אכן עולה אצל הנבדקים עם ההזרקה. בשיא מגיעים לריכוזי קטונים של בין 1.5 ל 2 mmol. בגרף C ניתן לראות את קצב הייצור (נהוג לסמן קצב בR מלשון rate) כנגד הזרקת הקטונים. הנקודות הלבנות מייצגות את ייצור הקטונים הפנימי וניתן לראות כיצד יש ירידה בערכי R עד ל0. הנקודות השחורות מייצגת את קצת גידול ריכוז הקטונים בדם באופן כללי כך שבריכוזים גבוהים התרומה היחידה לריכוז הקטונים בדם היא ההזרקה שלהם.

ניצול קטונים בשרירים ובמוח

במחקר השתמשו בדרך נוספת למדידת צריכת הקטונים חוץ מריכוזם בדם. כאשר הקטונים ממומרים בסופו של דבר לAcetyl – CoA הם ממומרים קודם לAcetylacetone (בקיצור AcAc) שהוא בתורו יוצר 2 מולקולות Acetyl – CoA. מדידת AcAc נותנת תמונת מצב על ניצול הקטונים בפועל בתא. ניתן לראות שבריכוזים נמוכים ריכוז הקטונים זהה לריכוז AcAc, זאת אומרת ניצול מלא של הקטונים בדם. אך ככל שריכוז הקטונים עולה ההפרש בריכוזים עולה כך שלא כל הקטונים ממומרים לAcAc.

מתוצאות המחקר ניצול הקטונים במוח עולה לינארית עם ריכוז הקטונים בעוד שבשרירים הוא מציג קינטיקה של רוויה כך שבריכוזים גבוהים אין משמעות להעלאת הריכוז בניצול שלהם. בריכוזים נמוכים המוח אחראי על 8% מהעילמות הקטונים מהדם בעוד השרירים אחראים ל32%. כאשר עולים בריכוזים היחס משתנה ל5% המוח ו15% השרירים.

“Cerebral HOB uptake was linearly related to  the arterial concentration when the nonsignificant basal HOB uptake condition was excluded (Figure 4A). HOB uptake by skeletal muscle showed exponential, saturation, uptake kinetics (Figure 4B).”

בנוסף מצויין שפר קילו רקמה המוח מסוגל לנצל קטונים הרבה יותר טוב מהשרירים דבר המראה על המותאמות האבולוציונית של המוח לצרוך קטונים לעומת השרירים.

בגרף A ניתן לראות כמה קטונים המוח לקח (שימו לב להבדלים בין בריכוזים הקטנים לAcAc) ובגרף B כמה ניצול היה בפועל. גרפים C וD מראים את אותו הדבר אך על שרירי הרגליים.

בגרף A ניתן לראות את הקינטיקה הלינארית של צריכת הקטונים מול גרף B בו רואים קינטיקה של רוויה בשרירים (ניתן לראות את הפלאטו בסוף הגרף).

השפעה על גלוקוז והליפוליזה בגוף

כאשר מזריקים את הקטונים שמים לב לירידה בריכוז הגלוקוז בדם, ירידה בייצור הגלוקוז וירידה בליפוליזה בגוף (מדובר במצב צום). הירידה החדה ביותר הייתה ממצב הצום להזרקה הראשונית של הקטונים. ייצור הסוכר בגוף ירד ב14% והליפוליזה ירדה ב37%. לכל אורך ההזרקה צריכת הגלוקוז במוח לא השתנתה ונשארה יציבה.

“The arterial glucose concentration decreased with each increase of the HOB infusion rate (Figure 5A). The glucose Ra also decreased with HOB infusion; however, the largest decrease (14 +- 2%; P = .03) was found going from basal condition to the low HOB infusion rate (Figure 5C). Glycerol concentration and Ra, a measure for lipolytic rate, were most decreased going from the basal condition to the low HOB infusion rate with 37 +- 4% (P =.03), albeit the high HOB infusion caused a further decrease in both glycerol concentration and Ra (Figure 5, B and D). The cerebral glucose uptake was unchanged during the study whereas the basal leg glucose uptake was variable and absent at the high HOB infusion “

תוצאות אלו יכולות להיות מוסברות על ידי המצב הארגנטי בתא וההקשר למיטוכונדריה בכך שכאשר לתא יש מספיק אנרגיה הוא חוסם כניסת מקורות אנרגיה. עבור גלוקוז אנו יודעים שזה קורה דרך חסימת GLUT4 ועבור שומן על ידי חסימת כניסת השומן למיטוכונדריה דרך MCT1. המנגנון דרכו קטונים חוסמים את כניסת הסוכר והשומן לתא אינו ידוע אך מההבנה של המנגנונים האחרים שהם קשורים לרמות גבוהות של Acetyl – CoA נצפה לראות מסלול ביוכימי הקשור גם כן לכך, אולי אפילו ישירות מההפיכה של קטונים לAcetyl – CoA.

השפעה על אינסולין וגלוקגון

בריכוזים נמוכים לא נצפה שינוי בריכוזי ההורמנים אך בריכוזים בינונים עד גבוהים נצפתה עלייה בגלוקגון וירידה באינסולין. במחקר נטען שככל הנראה תוצאות אלו הן כתוצאה מירידה ברמות הסוכר בדם. אך ניתן גם להסביר זאת שבריכוזי קטונים גבוהים המוח מסתמך יותר על הקטונים ולכן יש צורך בשחרור מוגבר של FFA מרקמות השומן לסיפוק אותם קטונים. במחקר הזה הקטונים מסופקים חיצונית ולכן זה קצת משבש את מנגנוני הפידבק הטבעיים של הגוף אבל לפי דעתי ההבדל הוא שהגוף מזהה קטונים עם מחסור בגלוקוז ולכן יש לייצר עוד (עלייה בגלוקגון) וצורך בייצור קטונים (ירידה באינסולין לFFA).

גלוקוז במוח

ריכוז הגלוקוז במוח של אנשים עם סכרת נמוך יותר בהשוואה לאנשים בריאים [3]. ההשפעה של ירידה בגלוקוז במוח יכולה להוביל למחלות כמו אלהציימר עקב מחסור אנרגטי של הניורונים ומוות שלהם. ירידה בגלוקוז במוח יכולה גם להיות מקושרת לתחושת הערפל וחוסר הריכוז שאנשים מדווחים כאשר יש להם תנגודת אינסולין, רמות נמוכות של אנרגיה במוח יובילו למצב זה. המכניזם קשור לדה רגולציה של GLUT1 על ידי FFA וחומצה פלמיתית בפרט (שומן רווי שמגיע מDNL). שימוש בגופי קטון כמקור אנרגיה למוח עולה ביחס ישר לריכוז שלהם ולכן מהווה מקור אנרגיה חלופי למוח במקרה של בעיה מטבולית. מעבר לתזונה קטוגנית ותיסוף קטונים יכול לעזור במקרים אלה.

העלייה בריכוז הגלוקוז המוח בתגובה להעמסת גלוקוז אצל הנבדקים מתוך [3]:

סיכום

החוקרים בסוף המאמר מציגים 5 נקודות מרכזיות מתוך הנתונים שלהם:

• Relative small acute increase in the plasma HOB concentration from a basal level of 160–450 mol/L via iv HOB infusion caused within 30 minutes a 14  2% reduction in blood glucose appearance and a 37  4% decrease in glycerol appearance, representative for lipolytic rate, in the absence of changes in both insulin and glucagon.
• Higher plasma HOB concentrations caused a further decrease in glucose appearance and lipolysis despite a decrease in insulin  and an increase in glucagon that would have the opposing effect.
• HOB inhibited its own production in a dose-dependent manner with complete inhibition at the highest HOB infusion rate attaining an arterial HOB concentration of 1.7 mmol/L.
• Cerebral HOB uptake and subsequent oxidation was linearly related to the arterial HOB concentration.
• Resting skeletal muscle HOB uptake was much lower than the cerebral HOB uptake when expressed per kilogram of tissue and showed saturation kinetics with little increase in the HOB uptake between 0.8 and 1.7 mmol/L.

ניתן לראות ממחקר קינטי זה על הקטונים שתפקידם כספקי אנרגיה מרכזיים למוח לעומת שאר הגוף (השרירים) נראה בבירור. לקטונים יש מנגנון פידבק לריסון עצמי וריסון של צריכת הגלוקוז והשומן בתאים. מבחינה זו ניתן לראות כיצד הגוף מווסת את מקורות האנרגיה שלו כדי לא להגיע לעודף.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: ויסות ריכוז גופי הקטון בדם.

מקורות

[1] – Systemic, Cerebral and Skeletal Muscle Ketone Body and Energy Metabolism During Acute Hyper-D-β-Hydroxybutyratemia in Post-Absorptive Healthy Males, Gerrit van Hall, 2015. link.

[2] – (D)-β-Hydroxybutyrate Inhibits Adipocyte Lipolysis via the Nicotinic Acid Receptor PUMA-G, Andrew K. P. Taggart, 2005. link.

[3] – Blunted rise in brain glucose levels during hyperglycemia in adults with obesity and T2DM, Robert S. Sherwin, 2017. link.