ויסות ריכוז גופי הקטון בדם

מי שקרא את המבוא לתזונה קטוגנית שם לב שבתזונה קטוגנית הנו מעוניינים להגיע למצב מטבולי של קטוזיס על ידי כך שהגוף ייצר גופי קטון מעל ריכוז מסוים זאת על ידי שמירה על האינסולין נמוך ויציב. אומנם יש קורלציה בין אינסולין נמוך לריכוז גבוה של גופי קטון בדם אך האם הקשר הוא סיבתי או רק קורלציה? אציג מספר מחקרים שמנסים לבדוק מה הם הגורמים הישירים המשפיעים על ריכוז גופי הקטון בדם.

רמת הפוסט: מתקדם

הקדמה

ישנם 3 גופי קטון אך לרוב כשמדברים על גופי קטון מתכוונים לאחד ספציפי מהם והוא B-Hydroxybutyrate. גופי הקטון מיוצרים בכבד ומשם נשלחים אל הגוף והמוח בפרט כמקור אנרגיה. מתצפיות על אנשים בצום ממושך ידוע שריכוז הקטונים עולה משמעותית ככול שהצום מתארך כאשר כל זה קורה ביחד עם שינוי משמעותי נוסף שהוא ירידה בריכוז האינסולין. למרות שיש קורלציה בין שתי המצבים כמו שרואים בגרף הבא [6] יש לבדוק האם הקשר הוא סיבתי.

הקשר בין גופי הקטון השונים

על פי הגדרה שלושת גופי הקטון הינם acetoacetate, beta-hydroxybutyrate וacetone.

אצטון (acetone) הוא החומר שנותן את הריח האופייני למי שרק נכנס לקטוזיס וריכוז יורד עם הזמן. B-Hydroxybutyrate וAcetoacetate יכולים להפוך לAcetyl-CoA ומשם למעגל קרבס ולייצור ATP. אצטון נוצר על ידי פירוק ספונטני של Acetoacetate. תגובה זאתי אינה הפיכה בניגוד לתגובה בין B-Hydroxybutyrate וAcetoacetate שיש קשר של שיווי משקל ביניהם (הם זוג חמצון-חיזור אחד של השני, רק אלקטרון ופרוטון בקבוצת הבטא מפרידים ביניהם). לכן למרות שכשמודדים קטונים בדם אנו מודדים B-Hydroxybutyrate בפועל יש להתחשב גם Acetoacetate משום שהוא מספק אנרגיה והוא נמצא בשווי משקל עם B-Hydroxybutyrate. לעומת זאת אצטון אינו מהווה מקור אנרגיה לייצור ATP וסופו להפלט בנשימה או בשתן.

מכיוון שבצום כול ההורמונים והמצבים המטבוליים מסתדרים אחד עם השני אי אפשר להצביע על משתנה בודד אשר גורם לעלייה ריכוז גופי הקטון. למשל בצום גם האינסולין יורד, הגלוקגון עולה, הורמון הגדילה עולה וכן גם ריכוז חומצות השומן החופשיות עולה (בקיצור FFA). מה הוא הגורם הסיבתי שבגללו ריכוז הקטונים בדם עלה? לשם כך יש לבודד משתנים.

מחקרים

ישנם מספר מחקרים המנסים לעשות בידוד משתנים כפי שאנו מעוניינים בו. בידוד המשתנים נעשה על ידי קיבוע מספר גורמים ושינוי כל פעם פרמטר אחד כדי לראות את ההשפעה שלו. במקרה שלנו החזקת ההורמונים עם ערך קבוע נעשה על ידי עירוי של אותו הורמון שאנו רוצים להחזיק קבוע ובכך נוכל לשלוט חיצונית על הערך שלו.
במחקר [1] 32 נבדקים ללא השמנה או סכרת קיבלו באופן חיצוני עירוי של גלוקגון, אינסולין וFFA כאשר נמדד ריכוז הקטונים בדם עבור מספר מקרים שונים. במקרה הראשון נבדק השפעת עירוי FFA עם עירוי של אינסולין ובלי עירוי של אינסולין כדי לראות את השפעת הFFA על ריכוז הקטונים.
כאשר האינסולין נשאר קבוע הוא הוחזק על ערך של 17 (מיקרו יחידות למ”מ) עם הזרקת  הFFA ריכוזו השתנה מריכוז התחלתי של 0.32mM ל1.4mM, זהו הבדל של סדר גדול פחות או יותר, הבדל משמעותי במונחים פיזיולוגיים.
עבור הנבדקים שלא קיבלו עירוי של אינסולין עם תחילת הניסוי האינסולין ההתחלתי היה 17 (מיקרו יחידות למ”מ) וירד ל5 (מיקרו יחידות למ”מ) עם הזמן כאשר קבוצה זו קיבלה את אותה כמות של FFA כמו הקבוצה עם העירוי של האינסולין.
התוצאות:

מה שרואים בתוצאות בגרף העליון זה ריכוז הFFA שעולה עם הזמן כאשר עבור עבור הקבוצה שלו קיבלה אינסולין במהלך הניסוי הFFA גבוה יותר זאת משום שבאופן טבעי ליפוליזה מוגברת כאשר האינסולין נמוך לכן בנוסף לFFA שמתקבל מהעירוי נוסף FFA מליפוליזה מוגברת.
הנתון המעניין הוא הגרף השני מלמעלה. בגרף זה מוצג ריכוז הקטונים בדם. ניתן לראות שאין הבדל(!) בריכוז הקטונים בדם למרות שיש הבדל של 12 יחידות (בממוצע) של אינסולין שזהו הבדל גדול.
המשמעות של תוצאות אלה מעניינות משום שהם מראות שאינסולין הוא לא גורם הסיבתי בייצור קטונים בגוף.

בבדיקה הבאה בדקו את המצב בו לא מזריקים אינסולין חיצונית אך מזריקים גלוקגון חיצונית ובנוסף FFA.
ריכוז הגלוקגון הועלה מ92 (פיקו גרם למ”מ) עד ל440 (פיקו גרם למ”מ). התוצאות זהות לתוצאות של הניסוי הקודם בו לא הזריקו אינסולין חיצונית והעלו את הFFA.

הגרף אינו משווה לקבוצה ביקורת אך בגוף המאמר נכתב שהערכים בניסוי זה זהים עבור הניסוי הקודם.
המסקנה היא שגלוקגון אינו משפיע בצורה חד משמעתית על ריכוז הקטונים בדם בנוכחות FFA בריכוז גבוה.

בדיקה נוספת שנעשתה היא ניסוי זהה עבור הבדיקה קודמת עם הבדל קטן. במשך 2.5 שעות הוזרק הFFA ללא הזרקה נוספת של גלוקגון או אינסולין אך לאחר 2.5 שעות הוזרק גלוקגון לרמות גבוהות.
ההשפעה הייתה עלייה משמעותית בריכוז הקטונים בדם:

בגרף הימני ניתן לראות שינוי משמעותי בריכוז הקטונים בדם עם העלייה בגלוקגון. מה הסיבה לכך שבנסיבות האלה יש עלייה ובנסיבות של הניסוי הקודם לא? לא ידוע אך רואים מהניסוי שלגולקגון יש השפעה מסוימת על ריכוז הקטונים ולאינסולין לא.

מחקר [2] ניסה לבדוק את הקשר בין גלוקגון לקטונים. בניסוי זה נלקחו נבדקים חולי סכרת סוג 1 (הם אינם מסוגלים לייצר אינסולין) ובדקו את השפעת עירוי חיצוני של גלוקגון על ריכוז הקטונים שלהם.

אומנם יש הבדל משמעותי סטטיסטי בין הקבוצות כך שהגלוקגון העלה את ריכוז הקטונים בדם אך הוא אינו הבדל גדול. לכן ניתן להגיד שלגלוקגון יש השפעה ישירה מסוימת אך לא השפעה חזקה, ישנם גורמים משמעותיים הרבה יותר כמו הFFA.

מחקר [3] נוסף תורם לחיזוק הקשר בין FFA לריכוז הקטונים בדם מצא תלות לינארית ביניהם. המשמעות של תלות לינארית במדע היא הוכחה חזקה ביותר לקשר בין משתנים, נדיר למצוא תלות לינארית חזקה בין משתנים לכן יש לנתון זה משמעות רבה.

במחקר [4] האכילו מתנדבים בריאים ב3 ארוחות בוקר שונות המורכבות מ300 גרם פסטה, 100 גרם רוטב עגבניות ושומן שיכול להיות שמן זית, שומן חזיר או MCT. הרעיון זה להבדיל בין שומן רווי, בלתי רווי וMCT שזה שרשראות שומן קצרות (8-10 פחמנים) לעומת 18+ פחמנים שאלו נחשבות חומצות שומן ארוכות.
מה שמעניין כאן זה למרות העלייה באינסולין והעלייה היחסית זהה בFFA בדם עבור כל סוגי השמנים בMCT יש עלייה גדולה בייצור הקטונים פי כמה מאשר שאר סוגים. מה שקורה כאן זה שMCT נספג ישירות מהמעי דרך הportal vein אל הכבד ושם הוא מתפרק במהירות לAcetly-CoA. הריכוז הגבוה שלו דוחף לייצור קטונים למרות העלייה באינסולין.
בגרפים העיגולים מייצגים את הMCT, המשולש שמצביע למעלה זה השמן זית והמשולש שמצביע למטה זה השומן חזיר.

נסכם את הממצאים שראינו מן המחקרים. ביצענו בידוד משתנים עבור המשתנים ה”חשודים” להם יש קשר סיבתי ישיר לריכוז הקטונים בדם. המשתנים היו אינסולין, גלוקגון וFFA. כאשר כול פעם החזקנו 2 משתנים קבועים ושינינו את ה3. בדרך זאת ניתן להסיק על מהשתנה בעל הקשר הסיבתי האמיתי למשתנה אותו אנו רוצים לבדוק – ריכוז הקטונים בדם.
ראינו שכאשר מכניסים עירוי של FFA לדם ומשנים את ריכוז האינסולין אין לכך השפעה על ריכוז הקטונים. המשמעות המיידית מכך היא שלאינסולין אין קשר סיבתי לריכוז הקטונים בדם.
בבדיקה נוספת העלנו את הגלוקגון ביחד עם הFFA כדי לראות האם יש שינוי בריכוז הקטונים בדם ביחס למצב הקודם. בניסוי זה נראה שאין שינוי בריכוז הקטונים בדם למרות העלייה הגלוקגון לכן ניתן להסיק שלגלוקגון אין השפעה ישירה על ריכוז הקטונים בדם בנוכחות FFA בדם. אומנם ראינו ממצאים אחרים שגלוקגון יש השפעה מסויימת על ריכוז הקטונים בדם אך לFFA יש את ההשפעה המשמעותית ביותר.
המסקנה שלנו היא שריכוז הקטונים בדם מושפיע באופן סיבתי מריכוז הFFA בדם ובכבד בפרט. זאת הסיבה מדוע שמן MCT ושמנים אחרים המתפרקים מהר לFFA בדם מעלים את ריכוז גופי הקטון, משום שהקשר הסיבתי לייצור גופי הקטון בכבד הוא ריכוז הFFA בדם ולא ריכוז האינסולין.

מנגנון ביוכימי

המנגנון הביוכימי של יצירת הקטונים הוא על ידי עודף Acetyl-CoA ביחס לOxaloacetate בתא. במעגל קרבס Acetyl-CoA מגיע ממקורות המזון שלנו שומן, סוכר או חלבון כאשר על מנת שAcetyl-CoA ייכנס למעגל וייצר אנרגיה הוא צריך להגיב עם Oxaloacetate כפי שמודגם איכותית בתרשים הבא:

במצב בו יש עודף Acetyl-CoA ביחס לOxaloacetate הוא אינו יכול להכנס למעגל קרבס ולכן יש הצטברות שלו Acetyl-CoA הגורמת ליציאתו מן המיטוכונדריה ויצירת קטונים [7]. מתוך המחקר:

“Mitochondrial concentrations of free oxaloacetate calculated from the contents of malate and ketone bodies measured in the mitochondrial compartment was found to be correlated in an inverse manner with thc rate of ketone body production.
The results are discussed with regard to the current concepts for the control of ketogenesis. Our data strongly support the classical view of the oxaloacetate concentration playing a key role in the regulation of production of ketone bodies.”

כיצד קורה שיש עודף Acetyl-CoA ביחס לOxaloacetate? ובכן המקור העיקרי של Oxaloacetate הוא מPyruvate שהוא מגיע מגלוקוז. כאשר אנו אוכלים על פי תזונה קטוגנית ונמצאים ברמות נמוכות של צריכות גלוקוז חיצוני נוצר מחסור יחסי של Oxaloacetate ביחס לAcetyl-CoA כך שנוצרים קטונים. בנוסף לכך האינסולין הנמוך בתזונה קטוגנית גורם לכך שיש שטף גדול של FFA בדם (על ידי הגברת ליפוליזה) שהוא בתורו יוצר כמות רבה של Acetyl-CoA. ככל שהיחס Acetyl-CoA לOxaloacetate יהיה גבוה יותר כך ריכוז הקטונים בדם יהיה גבוה יותר.

ישנם מצבים של עודף קטונים בדם. בעברית מצב זה נקרא חמצת ובאנגלית ketoacidosis. במצב זה ריכוז הקטונים בדם עולה 10mM ואף יכול להגיע ל20mM מה שמהווה סכנת חיים עקב החומציות הגבוהה בדם. לעיתים יש בלבול בין חמצת לקטוזיס פיזיולוגי כאשר אומנם המנגנון הביוכימי דומה אך יש הבדל ברמת הרגולציה של הגוף. חמצת תתרחש כאשר אין בקרה על הליפוליזה בתאי השומן ויהיה שטף גדול מדי של FFA אל הכבד מה שיגרור ייצור קטונים בריכוזים גבוהים. מצב זה מתרחש כאשר אין אינסולין בגוף ואכן חמצת היא סכנה רק עבור כאלה שאינם מייצרים מספיק אינסולין כמו אנשים שחולים בסכרת סוג 1 או אנשים עם סכרת סוג 2 שתאי הבטא שלהם אינם מתפקדים מספיק. זאת אומרת שאצל אנשים בריאים כאשר ריכוז הקטונים עולה יתר על המידה יש מנגנון פידבק שמאט את הליפוליזה ושומר על ערכי הקטונים בגבולות פיזיולוגיים תקינים שאינם מסוכנים כלל. בנוסף לאינסולין יש לקטונים מנגנון בקרה עצמי שאינו קשור לאינסולין על תאי שומן. כאשר ריכוז קטונים עולה הוא מגיב עם חלבוני PUMA-G בתאי השומן ומעכבים את הליפוליזה [8] מה שגורם להאטת שחרור הFFA בדם וכפי שהודגם להורדת ריכוז הקטונים.

חלבונים וקטונים

לעיתים ישנה הטענה שחלבונים יכולים להגביל ייצור קטונים. לתופעה זו יש מספר סיבות מרכזיות:

1. סיבה אחת היא האפקט האינסוליני של חלבונים ולכן חסימת הליפוליזה בתאי השומן והורדת ריכוז הFFA בדם. הורדת ריכוז הFFA בדם יגרור להורדת ריכוז Acetyl-CoA מכיוון שAcetyl-CoA מגיע מFFA.
2. אפקט שני קשור למנגנון הביוכימי כפי שהודגם באיור הקודם של מעגל קרבס. ישנם חומצות אמינו היכולות להפוך לOxaloacetate על ידי מספר כניסות למעגל קרבס. למשל Aspartate וAsparagine. על ידי כך יותר  Acetyl-CoA יכול להכנס למעגל קרבס ולכן ריכוזו יורד. בנוסף ישנם חומצות אמינו ההופכות לPyruvate ומשם ממשיכות לOxaloacetate.
3. חלבון מעלה את הסוכר בדם על ידי הפיכות חלבון לסוכר בתהליך הGNG. בתא סוכר הופך לPyruvate ומשם יכול להפוך לOxaloacetate ובכך להוריד עוד יותר את ריכוז Acetyl-CoA כפי שהוסבר בסעיף הקודם.

המשמעות של כל סעיפים היא שבהינתן מספיק חלבון גם הורדנו את כמות הFFA בדם ובכך את כמות הAcetyl-CoA בתא וגם העלנו את רמות הOxaloacetate. מה שנותן יחס Acetyl-CoA לOxaloacetate נמוך יותר ולכן העודף של הAcetyl-CoA אינו בהכרח מספיק לייצור קטונים.

מתוך הרצאה של Chris Masterjohn על ייצור הקטונים בגוף:

סיכום

בתזונה קטוגנית אנו שומרים על האינסולין נמוך ויציב. מה מהמשמעות של כך בהקשר של ריכוז הFFA? כאשר האינסולין נמוך הליפוליזה מוגברת באופן חד לכן יש לנו ריכוז גבוה של FFA בדם מה שמוביל ליצירת גופי קטון. האינסולין הוא אינו הגורם הסיבתי ליצירת גופי קטון אלה בעל קורלציה ליצירת גופי הקטון בדם.

רפרנס למחקר נוסף [5] המגיע לאותה מסקנה על הקשר בין ריכוז גופי הקטון בדם לריכוז הFFA.

עוד על ההשפעה של הקטונים על המטבוליזם בגוף בפוסט השפעת גופי הקטון על המטבוליזם בשרירים ובמוח.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: גלוקונאוגנזה בכבד מווסתת על ידי רקמת השומן

הרצאה טובה בנושא שמסבירה את המסלולים הביוכמיים ביצירת גופי הקטון:

מקורות

[1] – Effects of free fatty acid availability, glucagon excess, and insulin deficiency on ketone body production in postabsorptive man, J M Miles, 1983. link.

[2] – Glucagon Regulation of Plasma Ketone Body Concentration
in Human Diabetes, DAVID S. ScHADE . link.

[3] – Correlation between ketone body and free fatty acid concentrations in the plasma during early starvation in man, Hanson PG, 1965. link.

[4] – Influence of medium-chain and long-chain triacylglycerols on the control of food intake in men, V Van Wymelbeke, 1998. link.

[5] – Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids and control by epinephrine, thyroid hormones, insulin and glucagon, Beylot M, 1996. link.

[6] – Starvation in Man, George F. Cahill, 1970. link.

[7] – Role of Free Oxaloacetate in Ketogenesis, Elmar A. SIESS, 1982. link.

[8] – (D)-β-Hydroxybutyrate Inhibits Adipocyte Lipolysis via the Nicotinic Acid Receptor PUMA-G, Andrew K. P. Taggart, 2005. link.