חדירות המעי

gut

חדירות המעי הינו רעיון יחסית חדש שעד היום לא נכנס מספיק לרפואה המסורתית ונחשב בתור ״רפואה אלטרנטיבית״ אך לאט לאט מתחילים להכנס מחקרים בתחום כך שחשיבות האבחון של חדירות המעי תעלה ואיתו ההתייחסות ברפואה קונבנציונלית. בפוסט הבא אסקור בקצרה את המושג חדירות המעי ואת ההשפעה שלו על הבריאות שלנו.

רמת הפוסט: מתעניין.

מהי חדירות המעי?

המעי שלנו מורכב משכבת תאים דקה המפרידה בין ״העולם החיצון״ לפנים הגוף, בצורה דומה למבנה העורקים. כאשר אנו מכניסים אוכל או כל חומר אחר לגוף חשוב שתיהיה לנו את היכולת לשלוט בחומרים שאמורים להכנס וחומרים שלא אמורים להכנס. הוויסות על החומרים שנכנסים נעשה בצורה הדוקה אך לעיתים יש מצבים בהם חומרים שלא אמורים להכנס נכנסים לגוף. למצב זה אנו קוראים ״מעי דליף״ זהו מצב שבו חדירות המעי גבוהה. מעשית לכולנו יש חדירות במעי ברמה מסויימת, אנחנו לא מצליחים לסנן את כל הרעלנים והגורמים הלא רצויים אך למידת החדירות יש השפעה.

תאי המעי מחוברים ביניהם במבנה הנקרא Tight Junction או בקיצור TJ. כאשר יש מרווח גדול מדי בין התאים חומרים זרים נכנסים לגוף הדבר הגורם לתגובה של מערכת החיסון ודלקתיות.

הדגמה איכותית של מעי דליף:

gut

בקרה על הTight Junction

הבקרה על הTJ מורכבת ממספר גורמים כאשר אחד מן המרכזיים שבהם הוא חלבון הנקרא zonulin שמווסת את המרחק בין תאי המעי כך שחומרים שונים יכולים להכנס [1]. כאשר יש ריכוזים גבוהים של zonulin הוא גורם למרווח בין התאים במעי להיות גדול יותר כך שחומרים שלא בהכרח אמורים להכנס נכנסים דבר המייצר תגובה דלקתית דרך מערכת החיסון [1-3].

מלבד zonulin פלורת מעי שאינה תקינה עם חיידקים שמעודדים חדירות מעי יכולים להשפיע גם כן על ההפעלה של מערכת החיסון [1-2]:

״Gut bacterial signals are critical in regulating key barrier components such as mucin, AMPs, and secretory IgA. During dysbiosis, there is a selection for distinct types of bacteria, which may alter metabolite production as well as barrier and immune function״

כמו כן מספר חלבונים המצויים בעיקר (אם לא רק) בצומח כחלק ממנגנון הגנה של הצמח מעודדים חדירות מעי. אחד החלבונים הנפוצים הוידועים בכך הוא גלוטן (gluten) כמו כן גליאדין (gliadin) המצוי גם כן בחיטה מעודד חדירות מעי על ידי הפרשה של zonulin בצורה מוגברת [1]:

״Beside bacterial exposure, we have shown that gliadin, a storage protein present in wheat and that triggers celiac disease in genetically susceptible individuals, also affect the intestinal barrier function by releasing zonuli

״Among the several potential intestinal luminal stimuli that can trigger zonulin release, we identified small intestinal exposure to bacteria and gluten as the two more powerful triggers״

הדגמה של מערכת הגומלין בין חדירות המעי, מערכת החיסון וההשפעה על מערכת העצבים עד המוח:

Intestinal Permeability

 

חדירות המעי ומחלות

אחת ההשערות בנוגע לעלייה בתחלואה במחלות אוטואימוניות [4-5] היא עקב תזונה לקויה שמובילה לחדירות מעי ותגובה חריגה של מערכת החיסון. בכל המחלות האוטואימוניות הנפוצות יש עלייה שנתית של 5%-20% בעשורים האחרונים, בבירור יש כאן בעיה של מגיפה עולמית [4].

סכרת סוג 1

סכרת סוג 1 שהינה מחלה אוטואימוניות בה תאי החיסון תקפו את תאי הבטא בלבלב כך שהגוף לא מסוגל ייצר אינסולין נבדק הקשר בין חדירות המעי וzonulin אצל חולים בסכרת סוג 1 וקרוביהם [6]. נבדקים חולי סכרת סוג 1, קבוצת בקרה בריאים וקרובים של חולי הסכרת נבדקו לחדירות מעי באמצעות lactulose/mannitol (LA/MA) double sugar test (אפרט בהמשך על הבדיקה) ורמות הzonulin.

אצל חולי סכרת סוג 1 רמת הzonulin הייתה גבוהה משמעותית מקבוצת הבקרה:

״Type 1 diabetic patients showed statistically higher serum zonulin levels (0.83 ± 0.05 ng/mg protein) than both their relatives (0.62 ± 0.07 ng/mg protein) and control subjects (0.21 ± 0.02 ng/mg protein)״

כמו כן רמות הzonulin נמצאו בקורלציה למדד חדירות המעי:

״The increased intestinal permeability was paralleled by increased serum zonulin levels, and both parameters were significantly higher in type 1 diabetic patients than in their relatives (Fig. 2B). There was a direct correlation between LA/MA and serum zonulin (R = 0.36, P = 0.0004) (Fig. 2C).״

Intestinal permeability

צליאק

כמו כן חולי צליאק מציגים תמונה דומה בה יש להם רמות גבוהות של zonulin וחדירות מעי [1]:

״CD patients showed statistically higher serum zonulin levels (2.37 ± 0.17 ng/mg protein) as compared to both their relatives (1.75 ± 0.27 ng/mg protein, P = 0.05) and control subjects (0.31 ± 0.03 ng/mg protein, P < 0.00001)״

עדות נוספת על חשיבות חדירות המעי מודגמת במחקר שבדק שימוש בתרופה AT‐1001 שחוסמת את הפעולה של גלוטן לשחרר zonulin. התרופה נבדקה על חולי צלייאק כך שנצפה שיפור בחדירות המעי ובתסמינים של הצלייאק [7]. במחקר קליני רנדמולי בעל סמיות כפולה נבחנה ההשפעה של AT‐1001 על חולי צלייאק לאחר נטילה של גלוטן. אצל הנבדקים שנטלו את התרופה לא נצפתה עלייה בחדירות המעי (שנמדדה דרך lactulose/mannitol) בעוד שהייתה עלייה של 70% בקבוצת הבקרה. כמו כן נצפתה ירידה בתופעות הלוואי הקשורות לגלוטן אצל הקבוצה שנטלה את הקבוצה.

“Following acute gluten exposure, a 70% increase in intestinal permeability was detected in the placebo group, while none was seen in the AT‐1001 group.”

״With a single ingestion of gluten, a significant increase in small intestinal permeability occurred in the placebo group that was not observed in the AT‐1001 group״

מתוך [7]:

Lactulose‐to‐mannitol ratio comparison of AT‐1001 to placebo

 

קרוהן

אצל חולי קרוהן (Crohn’s disease) מתקבלת דוגמא דומה כאשר חדירות המעי שלהם גבוהה מאנשים בריאים בדומה לחולי צלייאק [8]:

״Six-hour urinary lactulose excretion in Crohn’s disease patients was significantly higher than in both celiac disease patients (0.42 vs 0.15%) and healthy controls (0.42 vs 0.07%).״

מחלות מטבוליות

רקמת השומן שלנו מתחלקת לאזורים שונים בגוף כאשר רקמת השומן הפנימי בעלת קורלציה חזקה לתסמונת המטבולית (רזה זה לא בהכרח בריא על השומן שבפנים).

במחקר [9] נבדקו אנשים בריאים לשטח השומן הפנימי שלהם, כבד שומני, היקף מותן (סממן לתסמונת מטבולית) וחדירות המעי באמצעות היחס sucralose/mannitol. נמצאה קורלציה בין השומן הפנימי לחדירות המעי בצורה שמציגה שיפוע (גרדיאנט) פיזיולוגי כך שככל שיש יותר חדירות מעי כך שטח השומן הפנימי גדול יותר. חלוקה לרבעונים על פי חדירות המעי מראה שלרביע הרביעי יש 56% יותר שומן פנימי מאשר הרביע הראשון. כמו כן נמצאה קורלציה לכבד השומני ולהיקף המותן.

״When subjects were grouped according to quartiles of permeability of the lower gastrointestinal tract, visceral fat area in subjects in the highest quartile was 56% larger than those in the lowest quartile (P = 0.023; Figure 1 ).״

Relative size of the visceral fat area

מתוך המחקר [9]:

״The S/M ratio from the 6–12 h urine sample correlated with visceral fat area (P = 0.0003) and liver fat content (P = 0.004), but not with subcutaneous or total body fat. This novel finding of an association between intestinal permeability and visceral adiposity and liver fat content in healthy humans suggests that impaired gut barrier function should be further explored as a possible mediator of excess visceral fat accumulation and metabolic dysfunction

עובדה מעניינת שקצת סוטה מנושא הפוסט אך חשוב להזכיר היא שלא נמצאה קורלציה בין חדירות המעי והשומן התת עורי. הנקודה הזאת חשובה מאד לפי דעתי ואני מרחיב עליה בהרצאה על רקמת השומן.

סיכום עדויות

כפי שהודגם אפשר לראות קורלציה בין חדירות המעי למספר מחלות אוטואימוניות כאשר ישנם מחלות רבות נוספות שאומנם אין עליהם מחקרים מסודרים אך יש המון אנקדוטות (case studies) מאנשים שריפאו או הביאו לשיפור בתסמינים שלהם דרך אכילה בצורה שמורידה את חדירות המעי כמו תזונה קרינבורית למשל. כמו כן ראינו את הקורלציה בין חדירות המעי למדדים מטבוליים חשובים.

יש לנו מנגנון אפשרי (מערכת החיסון שמופעלת יתר כתוצאה מחדירות חומרים זרים)ֿ, גרדיאנט פיזיולוגי וקורלציה כך שיש עדויות לסיבותיות בין חדירות המעי למחלות. מחקר זה עדיין נמצא בתחילת דרכו ועם העלאת המודעות אני סבור שנמצא עוד עדויות שיחזקו את השערת הסיבתיות בין חדירות המעי למחלות אוטואימוניות ומטבוליות.

איך למדוד את חדירות המעי

כפי שהוזכר בפוסט ניתן למדוד את חדירות המעי דרך ערכי הzonulin וערכי היחס lactulose/mannitol כאשר לפעמים מחליפים את הlactulose בsucralose.

מדידה עם zonulin

מדידה על פי ערכי zonulin אפשרית אך אינה רגישה מספיק כדי שנצפה במספר עדויות. ניתן לראות בגרפים שצירפתי ובמקורות שרק חלק מנבדקים שחולים במחלה אוטואימוניות מציגים zonulin גבוה כאשר כמו כן יש בעיות במדידה שלו כפי שמפרט Chris Kresser. אולם אם הערכים שלכם גדולים מ0.3 ng/mg protein זה יכול להעלות חשד לחדירות מעי [1] וכדאי לבדוק יותר לעומק.

מדידה עם lactulose/mannitol

השיטה המדוייקת יותר שניתן להשתמש בה היא מדידה של חדירות סוגי סוכר שונים כפי שהודגם דרך היחס של lactulose/mannitol. הרעיון מאחורי השיטה הוא שסוכרים אלו אינם משמשים לאנרגיה בגוף והספיגה שלהם דרך המעי לגוף היא בדיפוזיה (אין רצפטורים שתפקידם לספוג את הסוכר לגוף כמו גלוקוז למשל) כך שהריכוז שלהם בשתן יחסי לספיגה שלהם במעי. נטילת סוכרים אלו ומדידת הריכוזים שלהם בשתן יכול לתת תמונה לגבי מצב חדירות המעי.

מדוע משתמשים ביחס בין הסוכרים השונים? הרעיון בשימוש ביחס בין הסוכרים הוא כדי לנרמל את ערכי הlactulose לשטח הפנים של המעי באמצעות הספיגה של mannitol. המעי שלנו בנוי מ״עמקים״ שנותנים לו שטח פנים גבוה. כאשר יש נזק במעי שטח הפנים שלו יורד מה שמוריד את הספיגה של מולקולות קטנות כמו mannitol (בקוטר של 8 Å) ומעלה ספיגה של מולקולות גדולות כמו lactulose (בקוטר של 13 Å). הנזק במעי גורם לכך שיש פחות ״עמקים״ קטנים יותר ״עמקים״ גדולים. כך יש פחות שטח פנים למולקולות קטנות להספג ויותר שטח פנים למולקולות גדולות להספג. אם היחס lactulose/mannitol גבוה זה אומר שיש נזק במעי וחדירות גבוהה.

הסבר מתוך [10]:

״In diseases where there is a marked reduction in mature small intestinal surface area, such as coeliac disease, there is a substantial reduction in the fractional excretion of small probes such as mannitol. Coupled with this there is an increase in the fractional excretion rates of larger probes such as lactulose.״

״Therefore, a reasonable interpretation of permeability data, expressed as a lactulose:mannitol ratio, is the amount of epithelial damage as a proportion of mature small intestinal surface area.״

הדגמה של מבנה המעי הדק מתוך [10]:

Small intestinal permeation pathways

 

אומנם הרעיון מאחורי היחס של L/M הוא להפוך את הבדיקה ליותר מדוייקת על ידי כך שננרמל את חדירות המעי לשטח הפנים שלו אך בבדיקות שנעשו נמצא שבפועל החדירות של mannitol וlactulose נמצאות בקורלציה אחד לשני כך השימוש ביחס ביניהם לא בהכרח משיג את המטרה שלו [11]:

“In our population, absorbed lactulose and mannitol are strongly correlated, r = 0.68 P <0.0001, suggesting lactulose and mannitol are traversing the gut barrier via the same pathways.”

מכיוון שlactulose היא המולקולה הגדולה והבעייתית יותר ניתן להסתמך עליה ללא צורך בmannitol כדי להעריך את חדירות המעי. כדי להשתמש ביחס בין הסוכרים השונים יש לבחור סוגי סוכרים שונים כנראה מולקולה בעלת קוטר גדול יותר מlactulose שאינה תעבור את אותו מסלול ספיגה כמו mannitol. היחס אינו עובד משום ששתי הסוכרים נספגים פחות או יותר באותו האופן כך שגודל הpores לא משפיע מספיק.

״Given that mannitol will always pass through a given pathway at a rate at least equal to that of lactulose, and lactulose absorption is a composite measure of flux through both physiologic and pathologic pathways, we question the utility of the lactulose:mannitol test. We suggest using lactulose alone is as informative as lactulose:mannitol in a sugar absorption testing in subclinical gut inflammation״

בגרף הבא ניתן לראות את הקורלציה בין mannitol לlactulose מתוך [11] כולל נקודות ציון של ערכים תקינים וערכים של נבדקים חולים (בעריכת Will Estes, מקור):

lactulose_mannitol

עבור אנשים בריאים נצפה לערכים קטנים מ0.07% כאשר אחוז זה הוא אחוז מן הדגימה שנלקחה [8]. ישנם פרוטוקולים שונים אך מספר זה מתייחס לנטילה של 6 גרם lactulose.

מדידה עם PEG 400

הרעיון מאחורי PEG 400 דומה לרעיון של מדידת החדירות של הסוכרים בשתן. בבדיקה זו משתמשים בpolyethylene glycol פולימור שניתן ״להרכיב״ אותו על פי אורך רצוי ואינו פעיל כימית בגוף (אינו רעיל). תכונה זו מאפשרת לבדיקת PEG 400 ליצור מגוון רחב של גדלים של polyethylene glycol כך שבמדידה של הספיגה שלהם בשתן יש ספקטרום רחב יותר של חדירות המעי.

ישנם כל מיני סוגים של בדיקות PEG כמו 400, 1500, 3350 ועוד אך 400 היא המקובלת. במחקר [12] נבדקו סוגים שונים של בדיקות PEG אל מול lactulose/mannitol כך שהם נמצאו בקורלציה:

In conclusion, the current study demonstrates that gastrointestinal permeability tests based on the urinary excretion of PEG and lactulose-rhamnose show equivalent performance in healthy individuals after NSAID consumption. Given that a clear demand for a standardized whole gut permeability test continues to exist, efforts to develop the ideal permeability test should be continued.”

בדיקה זו ניתן לעשות באופן פרטי על ידי מספר מעבדות (לינק, לינק) עם דגימת שתן כמו כן משתמשים בבדיקה זו בקליניקה של paleo medicina עם הקבוצה בישראל PKDIsrael

תוצאה לדוגמא של בדיקת PEG 400, ניתן לראות שימוש ב11 גדלים שונים של מולקולות מסוג polyethylene glycol:

leaky-gut-gut-permeability-test-example-uk-and-europe_orig

 

סיכום

לחדירות המעי יש חשיבות רבה בבריאות שלנו. חדירה של גופים זרים לגוף מעוררת את מערכת החיסון מה שגורם לתגובה דלקתית שיכול להשפיע על כל גוף ובמקרים מסויימים ליצור מחלה אוטואימוניות. אולם אפילו לפני מחלה אוטואימוניות מאובחנת ישנם תסמינים ורגישיות שיכולות להפריע לאיכות החיים שלנו.

חדירות המעי נגרמת כאשר יש נזק למעי אם זה על ידי רעלנים, חיידקי מעי או נזק פיזי למעי. תזונה נכונה משפרת את חדירות המעי על ידי הורדת הגורמים הבעייתים כפי שהודגם עם גלוטן וגליאדין. בcase study של paleo medicina על חולה סרטן [13] ניתן לראות שיפור בחדירות המעי מחודש 10 תזונה לחודש 23 על ידי מדידה של PEG 400 לטווחים שהוגדרו כנורמליים:

PEG 400 challenge test showing moderate increase in intestinal permeability

בעיות מעי אינם רק בחדירות המעי אלא גם בכניסה ״מבוקרת״ של רעלנים כמו LPS שיוצרים תגובה דלקתית חזקה בגוף [14-15]. כמו כן ספיגה של מזון מסוגים שונים מייצר תגובה הורמונלית שונה ואף יכולים לגרום למחלות נשימתיות דרך חדירה של חיידקים (בהקשר של קורונה).

הנקודה המרכזית היא שעל מנת לשמור על בריאות מירבית ומטבולית בפרט יש לשמור על מעי בריא ותקין כך שלא נפעיל את מערכת החיסון יתר על המידה.

המאמר הבא שכדאי לקרוא: הורמוני המעי ומזון מעובד

מקורות

[1] – Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases, Alessio Fasano, 2012. link.

[2] – Immunologic impact of the intestine in metabolic disease, Daniel A. Winer, 2017. link.

[3] – Intestinal Permeability and IgA Provoke Immune Vasculitis Linked to Cardiovascular Inflammation, Magali Noval Rivas, 2019. link.

[4] – The World Incidence and Prevalence of Autoimmune Diseases is Increasing,  Aaron Lerner, 2015. link.

[5] – Increasing Prevalence of Antinuclear Antibodies in the United States, Gregg E. Dinse, 2020. link.

[6] – Zonulin Upregulation Is Associated With Increased Gut Permeability in Subjects With Type 1 Diabetes and Their Relatives, Anna Sapone, 2006. link.

[7] – The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT‐1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study, B. M. PATERSON, 2007. link.

[8] – Gut permeability to lactulose and mannitol differs in treated Crohn’s disease and celiac disease patients and healthy subjects, Vilela, Braz J, 2008. link.

[9] – Intestinal Permeability Is Associated With Visceral Adiposity in Healthy Women, Anders Gummesson, 2012. link.

[10] – Alterations in intestinal permeability, M C Arrieta, 2006. link.

[11] – EB 2017 Article: Interpretation of the lactulose:mannitol test in rural Malawian children at risk for perturbations in intestinal permeability, M Isabel Ordiz, 2018. link.

[12] – Polyethylene glycol versus dual sugar assay for gastrointestinal permeability analysis: is it time to choose?, Kim van Wijck, 2012. link.

[13] – Treatment of Rectal Cancer with the Paleolithic Ketogenic Diet: A 24-months Follow-up, Csaba Tóth, 2017. link.

[14] – TLR4 links innate immunity and fatty acid–induced insulin resistance, Jeffrey S. Flier, 2006. link.

[15] – A guide to immunometabolism for immunologists, Jeff Rathmell, 2016. link.

 

0 0 vote
Article Rating
Subscribe
Notify of

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

0 Comments
Inline Feedbacks
View all comments