כולסטרול

תחשבו שאתם כבאים, התפקיד שלכם הוא לכבות שריפות בעיר. יום אחד מגיעה אליכם המשטרה ומודיעה לכם שאתם מואשמים במקרי הצתה רבים בעיר. הטיעון של השוטרים הוא שכל פעם שיש שריפה אתם נמצאים במקום, לכן השוטרים מסיקים שאתם הגורם להצתה. אם הצלחתם להבין את האבסורד שבסיפור הקצר הזה תוכלו להבין בהמשך את העוול שנעשה לכולסטרול כשלמעשה הוא החבר הכי טוב שלכם.

רמת הפוסט: מתעניין

תוכן עניינים:

• רקע כימי
• כולסטרול ומחלות לב
• מדידת כולסטרול בדם
• כולסטרול ושמני זרעים
• מאיפה נכנס הכולסטרול לעורקים?
• דלקתיות וגורמי סיכון
• HDL והתסמונת המטבלית
• רקמת השומן וריכוז הLDL

רקע כימי

לפני שאתאר את הקשר שבין כולסטרול למחלות לב תחילה נבין מה הוא כולסטרול באופן כללי.
כולסטרול הינה תרכובת אורגנית אשר נמצאת בכל תא בגוף שלנו ומרכיב את הקרום התאי. הכולסטרול למעשה מאפשר את הגמישות של דפנות התאים. בנוסף לזאת כולסטרול הינו חומר מוצא לסינתזה של הורמונים רבים (טסטוסטרון ביניהם). הכולסטרול כל כך חשוב לגוף שבלעדיו אין חיים, לכן כמעט כול תא בגוף מסוגל לסתנז כולסטרול באופן עצמאי.
אם כך כולסטרול הוא חומר חיוני לגוף שלנו. מקורות הכולסטרול של הגוף הם 80% מייצור פנימי ו20% מהאוכל [16]. הכולסטרול שאנו אוכלים מהווה חלק קטן ממקורות הכולסטרול של הגוף, במידה שנפחית את צריכת הכולסטרול מהאוכל הגוף יפצה על כך בייצור פנימי מוגבר [16]. רמות הכולסטרול בגוף מווסתות בגוף בצורה מדוייקת ואינן קשורות ישירות לכמות הכולסטרול שאנו אוכלים.

כולסטרול אינו מסיס במים ולכן אינו יכול לנוע בזרם הדם באופן חופשי. הכולסטרול נע בדם בתוך “סירות” אשר נקראות lipoprotein. אנו מחלקים אותן ל2 סוגים מרכזיים. הHDL, “הכולסטרול הטוב”. והLDL, “הכולסטרול הרע”. אותם סירות לוקחות בתוכם טריגליצרידים, כולסטרול וחומרים נוספים שאינם מסיסים במים בזרם הדם כאשר ההבדל בין סוגי הליפופרוטריאנים הוא בקוטר של ה״סירה״.

ניתן לראות שהאבחנה בין LDL וVLDL הוא די שרירותי. בהקבלה, זה כמו להגדיר אם אדם נמוך או גבוה לפי הגבול של 1.70. באותה מידה היינו יכולים לבחור ב1.80 או 1.60 או כול גבול אחר. חשוב לזכור זאת משום שהאבחנה בין VLSL וLDL תלויה מאד בגבול אותו אנו מגדירים ויכולה להשתנות במחקרים שונים.

הצטברות כולסטרול בדפנות העורקים עד כדי חסימתם היא הסיבה להתקף לב.

אם כך מדוע HDL הוא “הכולסטרול הטוב” וLDL הוא “הכולסטרול הרע” הרי כביכול כל כולסטרול הוא “רע”. הLDL מתחיל בכבד שם הוא נטען בכולסטרול ובחומרים נוספים. משם נשלח אל הדם וגם לדפנות העורקים. משום שהוא מעביר כולסטרול אל דפנות העורקים הוא נחשב ל”כולסטרול הרע”. הHDL מאפשר שינוע של עודפי כולסטרול מהתאים אך הוא גם מספק כולסטרול לתאים. הHDL מאפשר וויסות של רמות הכולסטרול בתאים ובין היתר הוצאת כולסטרול מן העורקים ולכן הוא נחשב “הכולסטרול הטוב”.

כולסטרול ומחלות לב

התיאוריה לפיה כולסטרול גורם לחסימת עורקים מסתמכת על העובדה שהפלאק מכיל כולסטרול ולכן המסקנה היא שאם נפחית את כמות הכולסטרול בדם נפחית את הסיכון להתקף לב. מסקנה נוספת היא שעלינו להמנע ממאכלים עם כולסטרול כדי שלא יהיה לנו הרבה כולסטרול בדם. כפי שהסברתי אין קשר בין כמות הכולסטרול שאוכלים לבין כמות הכולסטרול בדם [16]. מערכת הוויסות של הכולסטרול רגישה לשינויים אלה ויודעת לאזן את עצמה. דיאטות גבוהות בשומן (תזונה קטוגנית) אף נוטות להוריד את כמות הכולסטרול בדם [1] באופן שנראה קצת פרודקסלי. אנו רואים תוצאות אלה משום שכמות הכולסטרול בדם אינה קשורה לכמות הכולסטרול שאנו אוכלים אלא לצרכים של הגוף ולתנאים הורמונליים אחרים.
אם כן אנו נרצה להוריד את כמות הכולסטרול בדם לא בעזרת האוכל אלא בדרך אחרת. אך השאלה היא האם אנו באמת צריכים להוריד את כמות הכולסטרול בדם? האם יש קשר בין כמות הכולסטרול בדם לסיכון להתקף לב? ויותר חשוב מכך, מדוע הכולסטרול נשאר בדפנות העורקים ואינו יוצא משם?
ראשית נבדוק האם יש קורלציה בין כמות הכולסטרול בדם לבין הסיכוי להתקף לב. התיאוריה אומרת שככל שהLDL יותר גבוה כך הסיכוי להתקף לב עולה אך המציאות מראה של75% מהאנשים שקיבלו התקף לב היה LDL נמוך מהרמה המומלצת זאת אומרת שלפי התיאוריה הגורסת שLDL גובה גורם למחלות לב הם לא בסיכון [2].

במחקר [3] שנעשה בנורבגיה על אוכלוסיה גדולה עם התחשבויות סטטיסטיות רבות בגיל, עישון, ספורט ופרמטרים נוספים. ממצאי המחקר היו שככול שהכולסטרול עולה הסיכוי למוות באופן כללי יורד. אצל נשים הקורלציה אף יותר חזקה מאשר אצל גברים.

ניתן לראות שאין קורלציה בין הסיכוי להתקף לב או מוות לבין רמות כולסטרול גבוהות. הממצאים דווקא מראים על קורולציה הפוכה. ככול שרמות הכולסטרול נמוכות יותר כך הסיכוי למוות גדול יותר.

ציטוט מתוך מטה אנליזה [4] על כך שבאין בספרות הוכחות על הקשר בין LDL למחלות לב:

“Our search for falsifications of the cholesterol hypothesis confirms that it is unable to satisfy any of the Bradford Hill criteria for causality, and that the conclusions of the authors of the three reviews are based on misleading statistics, exclusion of unsuccessful trials and by ignoring numerous contradictory observations.”

יותר מכך הסיכון למוות מכל הסוגים גדול יותר כאשר הכולסטרול נמוך אצל אנשים מבוגרים מעל גיל 60 [5]. למה אותם אנשים חיו יותר? מכיוון שהם חוו פחות מחלות לב. אנשים מבוגרים עם כולסטרול כללי מתחת ל200 מתים פי 2 יותר מאשר אותם אנשים עם כולסטרול מעל 240.

“The inverse association between high total cholesterol and reduced all-cause mortality in older adults is primarily due to non-cardiovascular mortality, especially among those who are not treated with cholesterol-lowering medications.”

כאשר משווים כולסטרול לגורמי סיכון אחרים כמו תנגודת אינסולין ניתן לראות שזהו גורם סיכון משמעותי הרבה יותר מאשר כולסטרול. במחקר [6] זה בדקו את הסיכון למחלות לב כאשר ביצעו תיקון על פי סוג כולסטרול (HDL, LDL וכללי), עישון, גיל ופרמטרים נוספים. ניתן לראות מן התוצאות שכאשר יש תנגודת אינסולין (מסומן כMetabolic syndrome חיובי או שלילי) הסיכון היחסי (מסומן כOR – odds ratio) הוא באזור ה2 וכאשר אין הוא נמוך מאד. כלל אצבע בסיכון יחסי הוא שרק כאשר הוא גדול מ2 ניתן להניח שיש אפשרות לקשר סיבתי בין הנתונים. סיכון יחסי של 2 אומר שאם נדגום 100 אנשים בכל קבוצה אז בקבוצה עם התנגודת אינסולן יהיו 20 מקרים של התקף לב לעומת 10 בקבוצה ללא התנגודת אינסולין, סיכון פי 2. תיקון על פי סוג הכולסטרול אינו משנה את הסיכון היחסי בצורה משמעותית. אפשר לראות בכך עדות נוספות לכך שאין קשר בין כולסטרול למחלות לב, גורם הסיכון החשוב ביותר הוא תנגודת אינסולין.

בפוסט נוסף בנושא אני סוקר מחקר על Remnant Cholesterol והקשר שלו לתחלואה ומחלות לב. כולסטרול זה מקושר לריכוז הטריגליצרידים בדם ואפשר לחשב את אותו על ידי חיסור הLDL והHDL מהכולסטרול הכללי. ככל שהRemnant Cholesterol גבוה יותר הסיכון למוות כללי עולה אך עבור LDL נמצא הפוך(!) כך שהוא מקושר לירידה בסיכון למוות.

מדידת CAC שהיא מדידה של הסידן בעורקים (מדידה שניתן לעשות באופן פרטי ודי מקובלת) נמצאת בקורלציה למחלות לב. כאשר מתקנים את הסיכון למחלות לב עבור ציון הCAC מתקבלת תמונה שונה על כולסטרול. ככל שהוא יותר נמוך הסיכון למחלה גבוה יותר [7].

הסיכון הגבוה יותר מתקבל כאשר היחס טריגליצרידים לHDL (יחס הטריגליצרידים לHDL הינו גרם סיכון בפני עצמו [13]) בתוספות של CAC גבוה. סיכון יחסי של פי ~20 לעומת מצב של יחס נמוך וCAC נמוך.

במחקר [9] שנעשה על 4,613 משתתפים במעקב למשך 4.3 שנים נמצא שCAC הוא גורם סיכון בפני עצמו עם סיכון יחסי מאד גבוה ללא קשר לדלקתיות (CRP) לLDL או למדד Framingham המקובל למדידת סיכון למחלות לב.

הסיכון היחסי בין CAC בציון 0 ל400+ הוא פי 26.2 בממוצע עם טווח CI של 12.6-53.7, יש הסתברות לא רעה של סיכון יחסי פי 50! 

כל זה לא תלוי בLDL וFramingham. אין שום מחקר שמראה שLDL מראה סיכון יחסי שאפילו מתקרב לזה.

מדידת כולסטרול בדם

מדידת רמת הכולסטרול בדם אינו דבר פשוט מכיוון שיש לו סטיית תקן גדולה. במחקר [8] שבדק את השתנות ערכי הכולסטרול בדם בטווח של מספר שעות נצפו שינויים של עד 40%(!) לכן גם כאשר מודדים ערכי כולסטרול בקופת החולים ייתכן סטיית תקן גדולה בין הערכים. אומנם במחקר זה הנבדקים לא היו בצום אך הנתונים מראים שהשפעות כמו פעילות, תזונה, מזג אוויר, לחץ ואפקטים נוספים הם בעלי השפעה על הכולסטרול בטווח הקצר.

מתוך המטה אנליזה [8] על הסיכון למחלות לב כתוצאה מאכילת חלבונים ושומן מהחי וכולסטרול. אומנם הכולסטרול עולה ככל שאוכלים יותר חלבון והשומן מהחי אבל הסיכון למחלות לב יורד. מה שמעלה את הסיכון למחלות הלב זה כמות הפחמימות והסוכרים.

כולסטרול ושמני זרעים

המלצות התזונה כיום אומרות שיש להחליף מזונות עשירים בשומן רווי במזונות עשירים בשומן רב בלתי רווי ״בריא״. בפועל אילו שמני זרעים למיניהם כמו שמן קנולה, שמן חמניות, שמן כותנה וכו׳. המלצה זו נובעת מכך שהחלפת השומן הרווי בשמני זרעי לעיתים רבות מורידות את ריכוזי הLDL בדם (מדובר על חומצה לינולאית בפרט) [22-23]. בבלוג ישנם מספר פוסטים המראים את הנזקים של שמני זרעים ובמיוחד הפוסט שמתאר את המחדל והטיוח של מחקר מינסוטה שבו החלפת חמאה בשמן תירס ומרגרינה לא הפחיתה את התחלואה הלבבית ויותר גרוע מכך העלתה את התמותה מכל סיבות למרות שהLDL אכן ירד אצל האנשים שהחליפו את החמאה בשמן תירס ומרגרינה.

אך מה המנגנון? מדוע שחומצה לינולאית תוריד את ריכוז הLDL בדם? כולסטרול נוצר בכבד ומתפרק בכבד. לכן הריכוז הסופי שלו בדם ייקבע על פי היחס בין ייצור ופירוק שלו. במחקר [23] בעל רנדומליזציה כפולה בדקו על נבדקים (בני אדם) מה קורה לכולסטרול שלהם לאחר שבוע אכילה של תזונה עשירה בשמני זרעים או בשמן MCT (חומצות שומן בינוניות). מחקר זה מעניין משום שנעשה שימוש בטרייסרים (איזוטופים של פחמן) על חומצות השומן כדי לזהות לאן הלכנו חומצות השומן ומה היחס בין ייצור ופירוק הכולסטרול.

ריכוז הLDL והVLDL אכן ירד אצל הקבוצה שאכלה חומצה לינולאית ביחס לקבוצת הMCT בהבדל של 10%-20% כפי שנצפה במחקרים נוספים. (הסימון C18:2 הוא הסימון הכימי לחומצה לינולאית).

החלק המעניין הוא הקינטיקה של הכולסטרול. כאשר בדקו את קצב ייצור הVLDL לא מצאו הבדל בין הקבוצות (להזכיר שVLDL הוא גרסה גדולה יותר של LDL שעם ״שחרור הסחורה״ שלו הופך לLDL). אך מה כן שונה? קצב הפירוק של הLDL והVLDL, התהליך הנקרא lipolysis – המחזור של LDL בחזרה אל הכבד.

ההבדלים בקינטיקה של VLDL מתוך המחקר. ככל שהערך קטן מ1 כך הוא יותר דומיננטי עבור הקבוצה שאכלה חומצה לינולאית. ניתן לראות שייצור הVLDL זהה אך המחזור אל הכבד גדול משמעותית על חומצה לינולאית.

מה שקורה בפועל הוא מחזור גבוה יותר של LDL בחזרה לכבד כאשר יש תזונה עשירה בשמני זרעים (חומצה לינולאית). תהליך זה מתרחש משום שחומצה לינואלית גורמת לביטוי מוגבר של הרצפטורים שקולטים LDL מזרם הדם אל הכבד – lipoprotein lipase או בשם מקוצר LPL.

מבחינה ביוכימית חומצות שומן רב בלתי רוויות (PUFA) גורמות לביטוי מוגבר של PPARα.

מתוך [24] הפעלה של PPARα על ידי חומצות שומן מסוגים שונים:

כאשר PPARα הינו חלבון במשפיע על ביטוי גנים בDNA ואחת ההשפעות שלו היא ביטוי מוגבר של LPL כפי שהודגם במספר מחקרים [25]. למעשה הסטטין fibrates עובד על מנגנון זה [26] כך שהוא מגביר את הביטוי של PPARα.  הכבד שלנו עשיר במיוחד בPPARα כך שחומצות שומן רב בלתי רוויות בריכוזים גבוהים ייגרמו למחזור גבוה יותר של כולסטרול. לPPARα יש תפקידים נוספים, הוא מגביר שריפה של חומצות שומן אך כפי שנאמר מצוי בעיקר בכבד. מדוע הכבד רוצה למחזר יותר PUFA? לא ידוע, לפי דעתי זאת משום שיש תעדוף לשריפה של חומצות שומן רוויות לאנרגיה. באופן פרדוקסלי עודף חומצה לינולאית גורם לכבד שומני [27] כך שעודף האגירה והמחזור של הכולסטרול שלמעשה מסיע שומנים בדם גובר על קצת השריפה של אותם שומנים בכבד.

מתוך הדיון של מחקר [23] שבדק את הירידה של הVLDL אצל הנבדקים שאכלו עודף חומצה לינולאית:

“The observed difference in lipoprotein lipolysis and uptake can possibly be explained through PPAR-activation by linoleic acid[8–10]. As mentioned in the introduction, PPAR activators are known to increase LPL lipolysis and increase liver uptake of LDL particles [11,12]. We can directly observe an increase in LPL-related lipolysis and liver uptake in the VLDL fraction. Evidence for an effect on LDL uptake is more indirect. We observe that most variation between treatments in the IDL and LDL region is found in the uptake over influx ratio instead of the HL lipolysis over influx ratio; and HL lipolysis does not respond to the treatment like LPL lipolysis does, since the HL over total lipolysis ratio changes. This indicates an increasing lipoprotein uptake process in IDL and LDL after linoleic acid supplementation.Therefore, we can conclude that our data are consistent withPPAR activation by linoleic acid.”

האם הורדת הLDL דרך המחזור שלו תורם למניעת התקפי לב? לא. מעבר לעדויות שהוצגו כאן שהורדת LDL אינה קשורה למחלות לב ישנו סיכון מוגבר כתוצאה מצריכת אותם שמני זרעים רעילים.

מאיפה נכנס הכולסטרול לעורקים?

בגישה המקובלת על אופן התפתחות הפלאק בעורקים כולסטרול נכנס מזרם הדרם דרך שכבת הendothelium שהיא שכבה בעובי חד תאית המפרידה בין זרם הדם לדפנות העורקים. לאחר מכן ישנו אזור הנקרא intima ולאחריו אזור שנקרא media כאשר הכולסטרול שיוצר את הפלאק מתחיל להצטבר בגבול בין השכבות כך ששכבת הintima גדלה יתר על המידה וחוסמת את מעבר הדם [17-19].

מתוך [17]: תמונה מעורק אמיתי על עובי השכבות השונות. האות I מייצגת את הintima והאות M מייצגת את הmedia. הטווח הלבן הינו איפה שהדם זורם.

על פי הגישה המקובלת ועל פי ספרי הלימוד שכבת הintima מתוארת כשכבה דקה בעובי תא בודד (כמו שכבת הendothelium) כך שהכולסטרול יכול לחדור את השכבה ולהצטבר בין השכבות. תמונה מתוך ספר לימוד המתארת את מבנה העורקים, שימו לב תיאור השגוי של עובי הintima (שכבה דקה מאד קרובה לendothelium) בעוד שהmedia תופס את כל הנפח של העורק כאשר לפי מה שאנו יודעים המצב הוא לא כזה. לא רק שהintima היא לא שכבה דקה אלא המצב הוא שעובי הintima גדול יותר מאשר הmeida. אולם חשוב להדגיש במקרה של ורידים ועורקים קטנים התיאור של intima דקה אכן נכון אך בעורקים בהם יש הצטברות פלאק הגורם להתקפי לב התיאור המתואר בספרות הקלאסית אינו נכון.

מה הבעיה עם התיאור בספרות הקלאסית של העורקים לבין התיאור האמיתי שלהם? הבעיה שהיא שהצטברות הכולסטרול בין השכבות של הintima והmedia אינה אפשרית פרקטית כאשר עובי שכבת הintima עבה כבמציאות. היכולת של הכולסטרול לחדור את כל עובי השכבה ולהגיע אל הבסיס של ההפרדה בין השכבות מעלה מספר בעיות לגבי התיאוריה שבה כולסטרול חודר מזרם הדם ומצטבר בין השכבות. מבדיקות שנעשו על קצב ומיקום הצטברות הכולסטרול בדפנות העורקים מתקבלת תמונה בעייתית מבחינת התיאורה המקובלת בה הכולסטרול כביכול ״משתגר״ משכבת הendothelium דרך הintima אל עבר הגבול בין הintima לmedia. כיצד ייתכן שאין סימנים של הכולסטרול לכל אורך הintima אלא רק בבסיס בין השכבות? מה הכוח הדוחף שגורם לכולסטרול אל  הבסיס בין השכבות? זוהי שכבה צפופה שמעבר רגיל של כולסטרול מזרם הדם אינו יכול להסביר מדוע הכולסטרול נדחף דרך הintima.

הצטברות של כולסטרול ותאי מערכת החיסון על פי דרגת התפתחות הפלאק, שמו לב לנקודות האדומות שהם הכולסטרול וכיצד הוא פשוט ״מופיע״ בין השכבות של הintima והmedia ללא הצטברות לאורך כל הדרך [20]:

ההסבר למצב המתואר ובניגוד לגישה הקלאסית הוא שהכוסטרול מצטבר מתוך העורק ולא מבחוץ לעורק

מכיוון שעורקים הינם עבים האספקה של חומרים לתאים אינה אפשרית בדיפוזיה פשוטה אלא יש כלי דם בתוך העורקים הנקראים vasa vasorum. כאשר שכבת הintima חוו דלקתיות, פציעה או בעיה אחרת הגורמת לה בעיה באספקת חומרי הגלם לקיום התאים שלה היא מאותת לvasa vasorum שיש צורך להגדיל את החדירה שלו אליו ולשלוח את החומרים עמוק יותר אל הintima. במצב זה כולסטרול יכול להצטבר יתר על המידה בתוך שכבת הintima ולגרום להצטברות של פלאק.

גדילת יתר של שכבת הintima תוביל להיפוקיסה (מחסור בחמצן) וחומרים נוספים כך שהיא מאותת לvasa vasorum להכנס פנימה כדי להציל את התאים ממוות, אנו רואים זאת באמצעות הצטברות של כולסטרול.

“…an artery responds to almost any sort of physical or chemical injury to which it may have been exposed with a hyperplasia or replication of its surviving or still-intact remnants. Thus, whether the injury is induced by transplantation, by needle puncture, by freezing, by heat, by exposure to electron radiation, by induced hypertension, by cholesterol infiltration, or by pressor amines, the typical response on the tunic affected is a hyperplastic one”

האבחנה שהכולסטרול נכנס מבפנים ולא מבחוץ חשובה מאד מכיוון שהיא משנה את הגישה בה ריכוז הכולסטרול בדם משפיע על הצטברות הפלאק. הכולסטרול אינו חודר לתוך העורקים דרך מפל ריכוזים פשוט אלא יש כאן מנגנון מורכב יותר בו הכולסטרול נכנס אל דפנות התא מתוך העורק עצמו כדי לטפל בדלקתיות, פציעה או בעיה אחרת בשכבת הintima.

הרצאה וראיון עם Professor Vladimir Subbotin שמקדם את התיאוריה המוצעת:

דלקתיות וגורמי סיכון

דלקת בעורקים יכולה להגרם מסיבות רבות כגון: היפראינסולינמיה (אינסולין גבוה בדם), עודף חומצות שומן מסוג אומגה 6 (מוצג כחומצה לינולאית, שמני זרעים), עישון, לחץ נפשי ועוד גורמים רבים. כאשר אותם תנאים של הדלקת נמשכים לאורך זמן, הדלקת הופכת להיות כרונית, הכולסטרול ימשיך להכנס לדפנות העורקים עד שיחסום את העורק. בחברה המערבית השינוי התזונתי הוא הגורם העיקרי למחלות לב. היפראינסולינמיה היא הגורם הראשי לדלקתיות כאשר עודף חומצות שומן מסוג אומגה 6 מוסיפות דלק למדורה. מחלות לב הן מחלות מערביות. מחלות אלה אינן קורות בחברות שצריכת הסוכר והאומגה 6 שלהם נמוכות. בפוסט דלקתיות ומחלות לב אני סוקר את הקשר בין סוכר והתפתחות מחלות לב דרך המכניזם דרכו גלוקוז גבוה בדם יוצר דלקת בעורקים.

בתזונה קטוגנית אנו איננו צורכים סוכרים ולא אומגה 6 כך שאנו מפחיתים משמעותית עד כדי העלמת המצב הדלקתי בעורקים. כמו כן הודגם במספר רב של מחקרים כיצד תזונה קטוגנית מורידה מדדי דלקתיות [21]. הפחד משומן ומכולסטרול בהקשר של מחלות לב איננו מבוסס מחקרית כפי שהודגם. תזונה קטוגנית שגבוהה בשומן ונמוכה בפחמימות אינה מעלה את הסיכון למחלות לב אלא מורידה אותו. כולסטרול הינו חומר חשוב בגוף שלנו כאשר הרמה שלו בדם אינה משפיעה על הסיכון למחלות לב כול עוד אין דלקת בעורקים שזהו המצב בתזונה קטוגנית.

במחקר [10] בחנו את הגורמים המשפיעים על הLDL להכנס אל דפנות העורקים ונמצא שמצב זה קורה רק כאשר הLDL עובר שינוי מבני עקב דלקתיות. במחקר זה בדקו את הביטוי הגנטי של מאקרופאג’ים בתוך הפלאק מתוך ה10 גנים שנמצאו בהם ביטוי מוגבר 7 קשורים באופן ישיר לדלקתיות ואף אחד מהם לא קשור למטבוליזם של הכולסטרול עצמו.

“However, we recently revealed ten genes that may be the key regulators of foam cell formation [25]. Surprisingly, seven of these ten genes belong to the inflammatory pathway, and none of them belonged to the cholesterol metabolism pathways. This suggests that the accumulation of cholesterol is not the primary event triggering the immune response, but rather the pro-inflammatory immune response triggers the accumulation of intracellular cholesterol, or at least contributes to this process.”

בדיקה של מאקרופג’ים אלו כאשר משתיקים להם גנים ספציפים של דלקתיות עם חשיפה לLDL מראים שאין הצטברות בכלל של פלאק. כאשר הLDL עובר חמצון ומשנה צורה התגובה שלו עם המאקרופג’ים יוצרת תגובה דלקתית שבהתאם גורמת להצטברות של כולסטרול נוסף. ללא התגובה הדלקתית אין הצטברות של כולסטרול, הכולסטרול לא מצטבר בעורקים כי הוא סתם נמצא בריכוז גבוה בדם.

בטבלה הבאה ניתן לראות את הצטברות הכולסטרול בדפנות העורקים עם ובלי חשיפה של LDL למולקולה הפרו דלקתית IL-15:

אחד מcytokine הדלקתיים הוא IL-15 כאשר הוא נמצא במחקר נוסף [11] כגורם שאכן מעודד היווצרות פלאק וחסימה שלו מורידה 75% מהפלאק אצל עכברים.

“After the mice were vaccinated against IL-15, we observe a reduction in plaque size of 75% plaque”

הcytokine הדלקתיים IL15 וEIF2AK3 יכולים להגיע ממקומות נוספים ולהשפיע על היווצרות הפלאק. אחד מן המקורות של IL15 הוא מרקמת השומן והשומן הפנימי בפרט. במחקרים שבהם השתיקו את הגן של IL15 העכברים אינם משמינים כמו הקבוצת ביקורת ורקמת השומן שלהם בריאה בהרבה. בדיקה של מקור הIL15 מראה שהם כנראה מגיעים מן השומן הפנימי.

“At present we do not know the origin of IL-15 in the tissues. The increased infiltration of immune cells, in particular macrophages, in the liver and VAT (up to 50%, [3]) can be the potential source for IL-15. The fact that only membrane bound IL-15 is active and not the IL-15 in circulation complicates the analysis of IL-15 in tissues”

אני מפרט יותר על דלקתיות בפוסט דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה ומחלות מטבוליות.

HDL והתסמונת המטבלית

נהוג להציג את HDL בתור ״הכולסטרול הטוב״. רמות גבוהות של HDL נחשבות כסממן חיובי נגד התסמונת המטבולית כאשר הוא מופיע ב1 מ5 הקריטריונים לתסמונת מטבולית כאשר ערכיו קטנים מ40 mg/dL (על פי ארגון בריאות הלב האמריקאי [28]). כמו כן כפי הוצג היחס של TG/HDL נמצא כחוזה טובה למחלות לב ותנגודת אינסולין [12-15]. השם של הHDL כ״הכולסטרול הטוב״ אכן מגובה בקורלציות לתחלואה. אך מדוע הHDL נחשב לכוסלטרול טוב ומה המנגנון מאחורי זה?

אומנם אנו קוראים לHDL כולסטרול אך אינו כולסטרול למעשה אלא ליפופרוטריאן. תפקיד הHDL הוא לאסוף כולסטרול מהתאים, להחליף אותו עם הLDL/VLDL תמורת טריגליצרידים ולפרוק את עצמו עם התכולה שלו בכבד (וגם קצת בכליות).

התאים שלנו בנויים ממברנות, שלד שעשוי משומנים ובין היתר הוא מצריך כולסטרול בבנית אותה ממברנה של מעטפת התא. כאשר תאים מתים, מתכווצים או מסיבה אחרת משחררים כולסטרול מהממברנה שלהם מגיע הHDL (שהתחיל את חייו כapoA-I בכבד) ואוסף את הכולסטרול לתוכו כך שהוא הופך להיות HDL עשיר בכולסטרול HDL-C. בשלב זה מתבצע חילוף עם הכולסטרול שבHDL עם הטריגליצרידים שבLDL כך שהם יוכלו לספק כולסטרול לתאים שזקוקים לו [31]. למה צריך את החילוף הזה בכלל? תכף נבין.

כאשר הHDL-C החליף את הכולסטרול שלו בטריגליצרידים הוא הופך להיות HDL עשיר בטריגליצרידים HDL-TG. בשלב זה הכבד לוקח את הHDL-TG ומוריד את ריכוז הHDL בדם [31].

החילוף בין הHDL והLDL מתבצע באמצעות חלבון הנקרא CETP שזה הקיצור לCholesteryl ester transfer protein. כאשר ריכוז הCETP גבוה יתבצע יותר חילוף בין הHDL והLDL מה שאומר שיהיה יותר HDL-TG, הכבד ימשוך יותר HDL-TG וריכוז הHDL בדם יירד כפי שוראים בתסמונת המטבולית ותנגדות אינסולין.

מכיוון שאנו כבר יודעים שHDL נמוך מקושר לתסמונת המטבולית ותנגדות אינסולין ומצב זה מתרחש כאשר CETP נמצא בריכוזים גבוהים אפשר לשער שאינסולין גורם לייצור מוגבר של CETP. האם השערה זו נכונה? כן.

ייצור CETP בכבד מווסת על ידי האנזים LXR כך שביטוי גבוה שלו יביא לריכוזים גבוהים יותר של CETP [30]. אינסולין גבוה גורם לביטוי מוגבר של LXR [29]. כמו כן AMPK מדכא LXR [33] ובתזונה מערבית טיפוסית AMPK נמצא בתת ביטוי. אינסולין גבוה גורם למחזור מוגבר של HDL והורדת הריכוז שלו בדם מה שאנו מזהים כסממן של התסמונת המטבולית. במחקרים על בני אדם ריכוז הCETP נמצא בקורלציה לריכוז האינסולין, הגלוקוז ויחס המותן-ירך אצל בני אדם [32]. מתוך המחקר:

״In conclusion, the present study demonstrates that the plasma activities of CETP and PLTP are influenced by adiposity and possibly by insulin resistance. Elevated lipid transfer protein activities may provide a mechanism that contributes to alterations in HDL in insulin-resistant states.״

ריכוזים גבוהים של HDL מעידים על איסוף מוגבר של כולסטרול בין השאר ממאקרופאג׳ים אך בעיקר מעידים שיש לנו ריכוז אינסולין נמוך ותקין. לכן HDL הוא פרוקסי שנמצא טוב לתסמונת המטבולית. כאשר מבינים שאינסולין מעודד חילוף של כולסטרול בין HDL וLDL אפשר להבין מדוע החילוף מתרחש. אינסולין הוא הורמון אנבולי שמעודד גדילה של תאים כך שהם צריך כולסטרול לבניית הממברנה שלהם דבר המסופק על ידי הLDL.

הסבר נוסף וממצה לגבי HDL, המחזור שלו והקשר לתסמונת המטבולית [31]:

״HDL-C level reflects the balance between the rate of HDL clearance and the rate of HDL production. However, studies have demonstrated that increased clearance of HDL undertook more responsibilities for HDL decrease in obese individuals [30]. And further studies showed the compositional changes in HDL, especially triglyceride enrichment, accounted for the majority of causes of its clearance enhancement. Under the states of obesity and insulin resistance, adipose tissue releases more free fatty acids (FFAs), the substrate for VLDL formation in liver, to circulation. The elevated VLDL levels in plasma will lead more TG in VLDL to be transferred to HDL through the act of CETP [31]. Moreover, CETP activity increases significantly in obese subjects [32]. As a result, a greater number of HDL particles are cholesterol depleted and TG enriched. Hepatic lipase (HL), which is also increased in obesity [33], hydrolyzes TG-rich HDL, releasing lipid-poor apoA-I and forming remnant HDL particles(α-migrating, lipolytically modified HDLs) [34]. Lipid-poor apoA-I can be recycled to form nascent HDL particles, but more likely to be cleared by kidney. On the other hand, HDL remnants bind to liver or kidney that mediates the remnants uptake, internalization, and degradation.״

בלוג שמרחיב בנושא עם הסברים פשוטים: The fat storage system, CETP

רקמת השומן וריכוז הLDL

ישנו קשר בין עודף אגירה ברקמת השומן לבין LDL. מכיוון שLDL מסיע את הטריגליצרידים בדם מהכבד ובחזרה כבר יש בעיה לLDL לפרוק את הטריגליצרידים ממנו אם זה בגלל עודף שלהם בכבד או בגלל שתאי השריר והשומן מלאים מדי אנרגטית כדי לקבל אותם הLDL ישהה זמן ממושך בדם עם מטען חלקי מה שיגרום לו להיות דחוס ומחומצן. כאשר הגוף לא מצליח להפטר מהLDL המחומצן הוא פונה לכלי אגריסבי יותר לפינוי, המערכת החיסונית ובהם המאקרופאג’ים. אותם מאקרופאג’ים שמצטברים בכלי הדם עם LDL וגורמים לסתימת העורקים. למאקרופאג’ים יש חיבה מיוחדת לLDL מחומצן וכל כך שריכוזו בדם עולה כך הם “אוהבים” אותו יותר.

הסבר נרחב יותר על הקשר בין LDL לטריגליצרידים, החמצון שלהם ומחלות לב (התמונה מלקוחה מההרצאה).

מקורות נוספים

מאמר מעולה שמסביר מה זה כולסטרול, LDL, HDL ומה תפקיד הכולסטרול בגוף: A SHORT GUIDE TO REVERSE CHOLESTEROL TRANSPORT

2 הרצאות מעולות על כולסטרול, HDL, LDL, מחלות לב והקשר שלהם לדלקתיות והיפראינסולינמיה.

הרצאה של Ivor Cummins יש הרבה חלקים טכנים והצגה של מחקרים רבים:

מקורות

[1] – Reducing the serum cholesterol level with a diet high in animal fat, Newbold HL, 1988. link.

[2] – Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: An analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines, Amit Sachdeva, 2009. link.

[3] – Is the use of cholesterol in mortality risk algorithms in clinical guidelines valid? Ten years prospective data from the Norwegian HUNT 2 study, Halfdan Petursson, 2012. link.

[4] – LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature, Ravnskov, Uffe, 2018. link.

[5] – Serum total cholesterol and risk of cardiovascular and non-cardiovascular mortality in old age: a population-based study, Yajun Liang, 2017. link.

[6] – Diversity of Apolipoprotein E genetic polymorphism significance on cardiovascular risk is determined by the presence of Metabolic Syndrome among hypertensive patients, Andrei Alkmim Teixeira, 2014. link.

[7] – Dyslipidemia, Coronary Artery Calcium, and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Implications for Statin Therapy from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, Seth S. Martin, 2014. link.

[8] – Global Correlates of Cardiovascular Risk: A Comparison of 158 Countries, Pavel Grasgruber, 2018. link.

[9] – Coronary Calcification, Coronary Disease Risk Factors, C-Reactive Protein, and Atherosclerotic Cardiovascular Disease Events: The St. Francis Heart Study, Alan D.Guerci, 2005. link.

[10] – Signaling Pathways Potentially Responsible for Foam Cell Formation: Cholesterol Accumulation or Inflammatory Response—What is First?, Alexander N. Orekhov, 2020. link.

[11] – IL-15 aggravates atherosclerotic lesion development in LDL receptor deficient mice, Johan Kuiper, 2011. link.

[12] – Association between fasting insulin and high-sensitivity C reactive protein in Korean adults, Hyun J You, 2017. link.

[13] – Comparison of discrimination for cardio-metabolic risk by different cut-off values of the ratio of triglycerides to HDL cholesterol, Takashi Daimon, 2019. link.

[14] – Contribution of High Plasma Triglycerides and Low High-Density Lipoprotein Cholesterol to Residual Risk of Coronary Heart Disease After Establishment of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Control, Frank M. Sacks, 2010. link.

[15] – Low Triglycerides–High High-Density Lipoprotein Cholesterol and Risk of Ischemic Heart Disease, Jørgen Jeppesen, 2001. link.

[16] – Balancing Cholesterol Synthesis and Absorption in the Gastrointestinal Tract, David E. Cohen, 2008. link.

[17] – Excessive intimal hyperplasia in human coronary arteries before intimal lipid depositions is the initiation of coronary atherosclerosis and constitutes a therapeutic target, Vladimir M.Subbotin, 2016. link.

[18] – Distributions of diffuse intimal thickening in human arteries: preferential expression in atherosclerosis-prone arteries from an early age, Yutaka Nakashima, 2002. link.

[19] – Neovascularization in Human Atherosclerosis, Moreno, P. R, 2006. link.

[20] – Early Human Atherosclerosis: Accumulation of Lipid and Proteoglycans in Intimal Thickenings Followed by Macrophage Infiltration, Yutaka Nakashima, 2007. link.

[21] – Comparison of Low Fat and Low Carbohydrate Diets on Circulating Fatty Acid Composition and Markers of Inflammation, Cassandra E Forsythe, 2007. link.

[22] – Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73), Christopher E Ramsden, 2016. link.

[23] – Dietary Medium Chain Fatty Acid SupplementationLeads to Reduced VLDL Lipolysis and Uptake Rates inComparison to Linoleic Acid Supplementation, Albert A. de Graaf, 2014. link.

[24] – Hypolipidemic drugs, polyunsaturated fatty acids, and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator-activated receptors α and δ, Ronald M. Evans, 1997. link.

[25] – Mechanism of Action of Fibrates on Lipid and Lipoprotein Metabolism, Jean-Charles Fruchart, 1998. link.

[26] – Effects of atorvastatin versus fenofibrate on apoB-100 and apoA-I kinetics in mixed hyperlipidemia, Thomas Demant, 2003. link.

[27] – Effect of a 6-Month Intervention with Cooking Oils Containing a High Concentration of Monounsaturated Fatty Acids (Olive and Canola Oils) Compared with Control Oil in Male Asian Indians with Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Qadar M.A. Pasha, 2014. link.

[28] – About Metabolic Syndrome, American Heart Association, 2016. link.

[29] – Cholesteryl ester transfer protein modulates the effect of liver X receptor agonists on cholesterol transport and excretion in the mouse, Laurent Lagrost, 2004. link.

[30] – Putative Metabolic Effects of the Liver X Receptor (LXR), Jan-Åke Gustafsson, 2004. link.

[31] – New insights into the mechanism of low high-density lipoprotein cholesterol in obesity, Dao-Quan Peng, 2011. link.

[32] – Effect of adiposity on plasma lipid transfer protein activities: a possible link between insulin resistance and high density lipoprotein metabolism, A. VAN TOL, 1994. link.

[33] – Mechanism of AMPK Suppression of LXR-dependent Srebp-1c Transcription, Jian Yang, 2011. link.