מדידת תנגודת אינסולין

ההגדרה הקלאסית לתנגודת אינסולין היא ירידה באות הנקלט בתא כתגובה לריכוז נתון של אינסולין. המשמעות של כך היא שהפעילות הביולוגית עבור תופעה מסויימת הקשורה לריכוז האינסולין יורדת למרות שריכוז האינסולין אליו נחשף התא נשאר זהה. הגדרה זו לתנגודת אינסולין הינה איכותית אך על מנת לאפיין אותה כראוי יש צורך בכלים שיאפשרו למדוד ולהעריך אותה באופן מדוייק. השאלות בסיסיות אותם יש לשאול על מנת לאפיין תנגודת אינסולין הן איזה פרמטרים יש למדוד על מנת לאפיין אדם מסוים כבעל תנגדות אינסולין ומה הן השיטות הקיימות? הסבר מלא למתחילים על מה זה תנגודת אינסולין ניתן לקרוא בפוסט תנגודת אינסולין למתחילים.

על התשובות לשאלות האלה אני מפרט במאמר הבא.

רמת הפוסט: מתעניין

לפני קריאת המאמר מומלץ לעבור על תסמונת מטבולית ועל אינסולין זאת על מנת להקל על הקריאה על ידי קבלת רקע במושגים חשובים מהתחום.

תקציר מהיר:
למי שמעוניין לאבחן את עצמנו מומלץ להשתמש בהעמסת סוכר ומדידת הגלוקוז בדם לאחר כשעה כפי שמפורט ברפרנס שיש במאמר. גלוקוז שנמדד מעל ערכים של 155 אחרי שעה משתיית 75 גרם גלוקוז ייחשב כתנגודת אינסולין. מדידה זו פשוטה וניתן לבצע אותה בבית עם מד סוכר שאפשר לקנות או להשאיל מאדם שיש לו. אפשרות נוספות היא שימוש בTyG index במידה ויש בדיקות דם מהזמן האחרון, גם כאן הרפרנסים ואופן השימוש נמצאים במאמר. הנוסחה עבור שיטה זו היא ln(triglycerides * glucose)/2, ערכים מתחת ל4.47 נחשבים כתקינים וערכים מעליהם נחשבים כתנגודת אינסולין. כאשר ניתן להשתמש TyG index במחשבון הבא:

למה למדוד תנגודת אינסולין

המדידה של תנגודת אינסולין חשובה מכיוון שהיא הכלי היעיל ביותר להערכת הסיכון לחלות במחלות הקשורות באופן ישיר לתנגודת אינסולין. כיום קיימים מספר מודלים למדידת התנגודת אך המדידה שמבוצעת ברוב המקרים אינה מדוייקת מספיק והיא מאבחנת את התנגודת רק בשלבים מאוחרים שלה, הרבה זמן אחרי שהיא כבר קיימת.
למרות שמדברים על תנגודת אינסולין באופן כללי יש להבין שכל רקמה רגישה לאינסולין בצורה שונה ומכאן גם צורת המדידה של התנגודת (למשל על תנגודת אינסולין במוח). לכן כאשר מדברים על תנגודת אינסולין יש לדייק ולציין עבור איזה רקמה מדובר. המונח הכללי בוא משתמשים ביומיום לתנגודת אינסולין מתייחס לתנגודת אינסולין בתאי הכבד ולפעמים גם לתאי השריר. שתי רקמות אלו הם הראשונות לפתח תנגודות אינסולין ולכן הסיבוכים שלהם הם גם הנפוצים ביותר. היכולת למדוד את התנגודת בצורה מדוייקת מספיק תאפשר טיפול לפני שהמחלה מגיעה לשלבים מתקדמים שלה.

הדרכים הקיימות כיום למדוד תנגודת אינסולין

כאשר מודדים כיום תנגודת אינסולין המדידה מתבססת על תנגודת של השרירים או של הכבד. השיטות שונות ברמת הדיוק, בסוג התוצאות (האם הם איכותיות או כמותיות) והפשטות של דרך המדידה. אין שיטה אחת שהיא הכי טובה, השיטה המתאימה ביותר תלויה בנסיבות.

מדידת גלוקוז בצום –

הבדיקה הכי פחות מדוייקת אך הכי פשוטה וזולה ולכן גם הכי נפוצה. בדיקה זו מבוצעת בכל בדיקת דם בקופת חולים וניתן לבצע אותה בבית עם מד סוכר פשוט. היתרונות של הבדיקה שהיא נותנת תוצאה כמותית בצורה מהירה אך הדיוק של הבדיקה מאד נמוך [3]. כאשר ערכי הגלוקוז בצום מעל 10 שעות גבוהים מ120 mg/dL ניתן להניח חשד לסכרת זאת משום שערכים אלו גבוהים מהמצופה ומראים ככול הנראה על בעיה מטבולית. למרות זאת ערכים אלו של גלוקוז בצום מגיעים רק כאשר התנגודת אינסולין קיימת כבר זמן ממושך והתסמין של הגלוקוז הגבוה הוא למעשה סימפטום שמאפיין שלב מאוחר של תנגודת אינסולין. עבור ערכים שקטנים מ120 אי אפשר לדעת אם יש תנגודת או לא זאת משום שהגלוקוז בדם מושפע גם מאינסולין וגם מגלוקגון על פי היחס ביניהם. זאת אומרת שייתכן שיש תנגודת אינסולין, זאת אומרת עודף אינסולין בדם אך הגוף מצליח לאזן את הסוכר עם מספיק גלוקגון, קורטיזול ומנגנונים נוספים. בדיקה זאת מספקת אבחנה עבור תאי הכבד. משום שבמצב של צום רמות הסוכר בדם נקבעות על פי גלוקונאוגנזה בכבד כאשר תהליך זה מווסת על ידי אינסולין בעקיפין ועל ידי רקמת השומן באופן ישיר.

 העמסת סוכר –

העמסת סוכר היא בדיקה שמתבססת על היכולת של גוף להתמודד עם כמות מסויימת של גלוקוז ולאפיין את הזמן שלוקח לגלוקוז לחזור לרמות צום. גישה זו היא איכותית משום הזמן שלוקח לחזור לרמת בסיס והדרך שבא חוזרים יכולה להיות מפורשת בדרך שונה, זה עניין של הגדרה. זה שקול להגדרה שבן אדם גבוה זה מי שמעל 1.80, זה עניין שרירותי. היתרונות של בדיקה הו שהיא הרבה יותר מדוייקת מבדיקת גלוקוז בצום משום שהיא בודקת את היכולת של הגוף להגיב לעלייה ברמות הגלוקוז בזמן אמת ומתחשבת בפרמטרים נוספים חוץ הגלוקוז בצום כמו צורת הגרף המתקבל לאורך הזמן והזמו בו נלקחה המדידה.
אחת מן הקורולציות שיש היא Wilkerson Points. במבחן זה ניתן ציון עבור ערכי סוכר בדם לאחר העמסת סוכר לאורך זמן כאשר גבול הסוכרתיות עבור מבחן זה הוא Wilkerson Points גדול שווה ל2. ככל שWilkerson Points יותר גדול ככה הסכרת יותר חמורה. בבדיקה נותנים לנבדק תמיסה עם 75-100 גרם סוכר (תלוי במשקל גוף של הנבדקים) ומודדים את הסוכר לאורך פרקי זמן מוגדרים.

אפשרות נוספת להעמסת סוכר היא שתיית 75 גרם סוכר ומדידת גלוקוז כשעה אחרי. אם הגלוקוז מעל 155 מדובר על תנגודת אינסולין וסיכון מוגבר להיות מוגדר כסוכרתי סוג 2 (על פי ההגדרה הרפואית כיום אבל בפועל המצב הנוכחי הוא סוכרתי לכל דבר). מדד זה של גלוקוז בדם כשעה אחרי העמסה נמצא כחוזה טוב יותר [1] את הסיכון לסכרת מפרמטרים אחרים כמו HbA1c או מדידת הגלוקוז כשעתיים אחרי לקיחת הסוכר.

העמסת סוכר בודקת תנגודת אינסולין בכבד אך בעיקר בתאי השריר זאת משום שהשרירים צורכים 80% מכמות הגלוקוז שבדם. בשרירים יש רצפטור הנקרא (GLUT4 (Glucose transporter type 4 שכאשר הוא נחשף לאינסולין הוא מעלה את קצב כניסת הסוכר לתאי השריר. כאשר יש תנגודת אינסולין קצב הכניסה מואט ולכן לגלוקוז  בדם ייקח יותר זמן לרדת כל זאת בשילוב האטת הגלוקונאוגנזה בכבד.
למרות שבדיקה זאת נחשבת יחסית מדוייקת היא עדיין אינה מספיק מדוייקת משום שייתכן מצב בו יש תנגודת אינסולין אך הגוף יפריש מספיק אינסולין כדי להתגבר על התנגודת ויכניס את הסוכר במהירות לתאים. במצב כזה נקבל איפיון סוכר תקין אך רמות האינסולין יהיו מאד גבוהות.

שיטת מדידה זו תאפיין סכרת בצום מדוייקת יותר מאשר גלוקוז בצום אך עדיין יש מקרים רבים בהם בדיקה זו לא מצליחה לאפיין את התנגודת. שתי בדיקות אלה (גלוקוז בצום והעמסת סוכר) הינן הנפוצות ביותר וככל הנראה מה שייצא לנו לעשות בקופות החולים. הבדיקות הבאות שאפרט עליהן כוללות בחלקן מדידה של אינסולין ולכן הן יותר מורכבות אך יותר מדוייקת.

קורלציות מטמטיות –

כאשר רוצים לקבל מדד איכותי על תופעה ניתן למדל אותה באמצעות קורלציות מטמטיות. קורלציות אלה הן למעשה נוסחאות פשוטות שמכילות את הפרמטרים החשובים של התופעה אותה רוצים למדל ובאמצעות איפיון של מספר רב של דוגמאות ניתן לקבל הערכה מספרית לתופעה אותה בודקים. למשל עבור תנגודת אינסולין ישנן כמה מודלים כאלה שבאמצעות מספר פמרטרים כמו אינסולין, טריגליצרידים וגלוקוז בצום ניתן לקבל קורלציה על התנגודת.

פירוט המודלים:

Homeostasis model assessment-insulin resistance [2]

הצבת הנתונים במודל זה ייתן מספר, את המספר הזה יש להשוות לקורולציה הקיימת כאשר מספר נמוך מ3 נמצא שהוא בטווח נורמלי, זאת אומרת לא סוכרתי (אך עדיין ייתכן שעם תנגודת אינסולן מסויימת).

מדד זה נמצא בקולרציה טובה לשיטת הזהב בצורה פולינומית [14] ולינארית בצורת הLOG שלה. לכן ניתן להשתמש בHOMA-R כקירוב טוב לתנגודת אינסולין בערכי הקיצון. לעומת הגבול הקלאסי של HOMA-IR שעליו להיות מתחת ל3 על פי מחקר [14] זה הגבול יורד ל2.5.

Quantitative insulin sensitivity check index

בנוסחא זאת IO מתאר אינסולין בצום וGO מתאר גלוקוז בצום, כאשר log זה פונקציה מתמטית.

ערכים מתחת ל0.304 נחשבים סוכרתיים. משוואה זו נמצאה כאחת המשוואות בעלות הקורלציה הטובה ביותר לסטנדרט הזהב למדידת אינסולין (עליו אפרט בהמשך). הגרסה מתקדמת של המשוואה הזאת [3] משתמשת גם בחומצות שומן חופשיות על מנת להעלאות את הקורציה לhyperinsulinaemic–euglycaemic clamp.

הנוסחא המתקדמת:

Matsuda index

בנוסחא זאת IO מתאר אינסולין בצום וGO מתאר גלוקוז בצום. Imean וGmean ניהם ערכים ממוצעים של סוכר ואינסולין בזמן העמסת סוכר. ניתן לקרוא על השיטה באופן מפורט כדי להבין כיצד למדוד את Imean וGmean.

triglycerides and glucose (TyG) index

נוסחא זו משתמשת בשתי פרמטרים שנמדדים בשכיחות גבוהה ולכן יש לנוסחא זו ייתרון בזיהוי תנגודת אינסולין אצל האדם הפשוט. נוסחא זו נמצאת בקורלציה טובה לhyperinsulinaemic–euglycaemic clamp (שיטת הזהב) ולכן מומלץ להשתמש בה בתור מדידה ראשונית [4]. ערכים מעל 4.68 יחשבו כבעלי תנגודת אינסולין על פי [9] אך אני מסתייג מכך ואפרט בהמשך מדוע.

הקורלציה בין שיטת הזהב למדד TyG על פי מחקר [4]:

אחד היתרונות בנוסחא הזאת היא שאין שימוש במדידת אינסולין בצום אלא בטריגליצרידים שהינם שכיחים יותר בבדיקות דם וקלים למדידה. מדידת אינסולין בצום זו בדיקה יקרה ולא פשוטה שלרוב לא ייתנו לכם בקופת חולים. במחקר עשו השוואה בין TyG עם שימוש של אינסולין בצום במקום טריגליצרידים ונמצא שהקולרציה לסטנדרט הזהב היא כמעט זהה לכן שיטה זו בשימוש עם טריגליצרידים טובה כמו בשימוש של אינסולין בצום.

 ניתן להשתמש במחשבון אינטראקטיבי באתר של Ted Naimen כאן בנוסף לגרף המתאר בצורה נוחה כיצד מתנהגת פונקציית הTyG.

מחקר נוסף שבדק את TyG הוא [9], במחקר זה עשו את הקורלציה בין TyG לHOMA2IR (וריאציה קצת שונה של HOMA-IR) ולכן נקודת החיתוך במחקר זה פחות מדוייקת מאשר מחקר [4] אולם במחקר [4] ישנם מספר בעיות שהתגלו בחישובים על ערכי הTyG המתקבלים אצל אנשים בריאים כך שהם נראים לא הגיוניים פיזיולוגית.

כדי לקבל את נקודת החיתוך האופטימלית משתי מחקרים אלה ביצעתי השוואה וחישובים של התפלגות השלישים בערכי הTyG זאת מתוך ההבנה שפילוח האוכלוסיה לשלישים במדדי התנגודת אינסולין מהווה גורם חיזוי מעולה למחלות מטבוליות (אני מפרט על כך בפוסט מה הסיכון בתנגודת אינסולין?)

טבלה המשווה בין ערכי הTyG המתקבלים במחקרים השונים על פי חישוב שלי:

למרות שמחקר [4] בוצע עם קורלציה טובה יותר לתנגודת אינסולין על ידי מדידה בשיטת הזהב גודל המדגם קטן יותר ומספר הנבדקים הבריאים קטן מאד ביחס לגודל המדגם (11 מתוך 99) ולכן פילוח השלישים שבו יוצא מוסט למעלה. עקב כך אשתמש בנקודת החיתוך של מקור [9] משום שאנו מעוניינים בשלישים ולכן אין חשיבות לנקודת החיתוך המצויינת במחקר המקורי וצורת האנליזה ממנה לקחו את נקודת החיתוך. על פי מחקר [9] אפשר לראות שערכים מתחחת ל4.47 הינם בשליש התחתון באוכלוסיה ואלו הערכים התקינים אליהם אנו שואפים.

מחשבון לחישוב מדד TyG:

יש עוד מספר קורולציות עם נוסחאות מטמטיות דומות לאלו שתיארתי. נוסחאות אלה יותר מדוייקות מגלוקוז בצום ומדוייקות יותר מהעמסת סוכר (במיוחד הנוסחא האחרונה) משום שהן בחלקן לוקחות בחשבון גם גלוקוז וגם אינסולין אך למרות זאת הקורלציות הללו אינן תמיד מספיקות עבור אבחון מדוייק ועבור הנוסחאות בעלות הקורלציה החלשה לשיטת הזהב יראו תוצאות חיוביות לסכרת כאשר התנגודת אינסולין כבר נמצאת הרבה זמן. בנוסף יש לזכור שאלו רק קורלציות ויש להן תמיד אחוז שגיאה מסויים. אלו אינן תוצאות שנבדקו ספציפית על הנבדק ולכן ייתכן שהנבדק אינו מתאים לקורולציות מסוג זה. סיכום על הקורלציות הקיימות  נמצא למצוא בספרות [3, 5].

איפיון אינסולין על פי Dr Joseph Kraft –

בדיקה זו פותחה על ידי Dr Joseph Kraft והיא שילוב של העמסת סוכר עם מדידה של אינסולין. אם בהעמסת סוכר רגילה היינו בודקים איך הגלוקוז מתנהג לאורך זמן בבדיקה זו אנו בודקים כיצד האינסולין מתנהג לאורך זמן. מדידה זו נחשבת מדוייקת ביותר אך איכותית בלבד. האיפיון מתבצע על פי 5 סוגים שונים של התנהגויות אינסולין לאורך העמסת הסוכר. את הגרפין והאיפיון שלהם Dr Joseph Kraft קיבל מאיפיון של עשרות אלפי נבדקים לאורך השנים בהן עבד בתחום. בדיקה זו הייתה חלוצית בהבנה שעל מנת לאבחן תנגודת אינסולין יש למדוד אינסולין. ניתן לבצע מדידה זו בבית באמצעות מוצר חדש המאפשר מדידת אינסולין בבית, אומנם הוא יקר אך מאפשר לבצע מדידה אינסולין בבית ולעשות את המבחן של קראפט כולל מבחנים נוספים המשתמשים בערכי האינסולין בצום או בזמן העמסת גלוקוז. דף המוצר: meterbolic.

 Dr Joseph Kraft הוציא ספר על הבדיקה הזאת והמשמעויות שלה. אני סוקר את הספר ומרחיב על הבדיקה במאמר: Joseph Kraft תנגודת אינסולין על פי.

Hyperinsulinaemic Euglycaemic Clamp –

טכניקה זו היא שיטה מדוייקת לקביעת תנגודת אינסולין משום שהיא מודדת אינסולין וגלוקוז ובנוסף לכך היא גם שיטה כמותית. שיטה זו נחשבת ל”סטדנרט הזהב” בבדיקת תנגודת אינסולין וכך גם מתייחסים אליה בספרות. כאשר מבצעים קורלציות עבור למדדים שמעריכים תנגודת אינסולין השיטה הטובה ביותר היא לבדוק מה הקורלציה בין השיטה החדשה המוצעת לשיטת הזהב. ככל שהקורלציה טובה יותר לשיטת הזהב כך הערכה המוצעת טובה יותר.

ישנם הרבה מאמרים העוסקים בשיטה, אחד מהם הוא [6]. היתרון בבדיקה זו ביחס לבדיקה של Dr Joseph Kraft היא שיש בידוד משתנים כך שאפשר לכמת את ההשפעה של האינסולין. בבדיקה של Dr Joseph Kraft מעמיסים סוכר ונותנים לשתי המשתנים אינסולין וגלוקוז להתנהג בחופשיות כאשר יש להם השפעה הדדית אחד על השני. המשמעות של כך היא שלא ניתן לנבא כיצד העלאת רמת הגלוקוז בדם ביחידה תשפיע על כמות האינסולין בדם. ניתן לבצע זאת בצורה איכותית, זאת אומרת יעלה או יירד אך לא ניתן להצביע על ערך מספרי.
בשיטה של Hyperinsulinaemic Euglycaemic Clamp מבצעים בידוד משתנים. זאת אומרת שמחזיקים את אחד המשתנים אינסולין או גלוקוז כקבועים ולכן ניתן למדוד מספרית את ההשפעה של הפרמטר השני.
הבדיקה המדוייקת יותר היא אחזקת ריכוז הגלוקוז בדם קבוע. כיצד הניסוי מתבצע? מזריקים גלוקוז באופן קבוע לנבדק כך שמייצבים את הגלוקוז בדם על ערך מספרי שקובעים מראש, למשל 200 mg/dL. בשלב זה מודדים את כמות האינסולין הנדרשת כדי לייצב את הגלוקוז על ערך זה. כאשר הגלוקוז מתייצב מעלים את כמות הגלוקוז שמזריקים ובוחנים את כמות האינסולין הנדרשת כדי לייצב מחדש את הגלוקוז בדם. כך ממשיכים את הניסוי לאורך סדרה של ספיקות שונות של גלוקוז ומתקבל הגרף הבא:

בגרף העליון רואים בציר Y השמאלי את הריכוז הגלוקוז בדם, ניתן לראות שמחזיקים אותו על ערך קבוע. בציר Y הימני רואים את ספיקת הגלוקוז לנבדק, ניתן לראות שהספיקה עולה עם הזמן. בגרף התחתון רואים את ריכוז האינסולין בדם. ניתן לראות באופן יפה כיצד ככל שספיקת הגלוקוז לנבדק עולה כך גם ריכוז האינסולין בדם עולה וזאת על מנת לייצב את הגלוקוז בדם. בצורה זו של בדיקה ניתן לכמת כמה אינסולין צריך כדי לאזן את הגלוקוז בדם על ערך רצוי, זוהי תוצאה כמותית ואיכותית.
באותה צורה ניתן לבחור שמקבעים את ריכוז הגלוקוז והאינסולין דם קבועים ובודקים כמה סוכר צריך להזריק כדי לשמור על ערכים אלו. הגרף שמתקבל נראה כך:

כאשר לבסוף ניתן להשוות בין שתי השיטות והשיטה בה מחזיקים את הגלוקוז בדם בלבד כקבוע היא מדוייקת יותר, איך יש קורלציה בין 2 השיטות.

מאמר נוסף על היתרונות והחסרונות של השיטה [7].

רגישות לאינסולין ברקמת השומן – Adipo-IR

ניתן למדוד רגישות לאינסולין דרך רקמת השומן על פי ההבנה שיש קשר הדוק בין בריאות רקמת השומן, תנגודת האינסולין של רקמת השומן ותנגודת אינסולין כללית בגוף (האם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן). אכן במספר מחקרים [17-18] פיתחו מדד המודד תנגודת אינסולין ברקמת השומן כך שהוא נמצב בקורלציה מעולה לשיטת הזהב בhyperinsulinemic-euglycemic clamp. למדד קוראים Adipo-IR (מלשון תנגודת אינסולין ברקמת השומן).

קורלציה לדוגמא מתוך [18]:

הנוסחה הינה:

Adipo-IR = insulin [pmol/L] × FFA [mmol/L]

יש להכפיל את ריכוז האינסולין (שימו לב ליחידות) בריכוז חומצות השומן החופשיות (FFA, שימו לב ליחידות) כדי לקבל מדד שמייצג את תנגודת האינסולין בגוף וברקמת השומן שלכם. על הסמך המחקרים שציינתי חישבתי את הערך שלפי דעתי נראה לשאוף אליו והוא פחות מ40. זאת אומרת שאם חישבתם את הAdipo-IR  (שימו לב ליחידות המתאימות) ויצא לכם פחות מ40 רקמת השומן שלכם בריאה.

למה מדד זה מעניין? מכיוון שהוא נמצא בקורלציה מעולה למדדי תנגודת אינסולין מקובלים ללא צורך בהעמסת גלוקוז כפי שנהוג למדוד תנגדות אינסולין, הוא מודד תנגודת אינסולין על פי הבנה יותר מעמיקה של מהי בכלל תנגודת אינסולין. היחס בין האינסולין לFFA מייצג את היכולת של אינסולין לחסום יציאה של FFA הוא בעצם מודד האם רקמת השומן שלנו תחת בקרה נאותה או לא. כך שמעבר לסטטיסטיקה היבשה שנותנת קורלציה טובה יש כאן מדד בעל הסבר פיזיולוגי שמתיישב עם התיאורייה של השורשים של תנגודת האינסולין. אומנם אינסולין FFA אינם מדדים שיש בכל בדיקת דם אך ניתן להשיג אותם באופן פרקטי קופות חולים.

יחס מותן ירך (WHR)

דרך נוספת לאבחן תנגודת אינסולין היא דרך היחס בין היקף המותן להיקף הירך. שיטה זו היא קירוב להערכת בריאות רקמת השומן. השמנה תקינה תתרחש סביב הירך ואילו השמנה שאינה תקינה תתרחש באיברים הפנימיים ובבטן משמע גדילה של היקף המותן. היחס ביניהם נמצא בקורלציה טובה לשיטת הזהב כפי שנצפה במספר מחקרים [15].

במחקר 15 הממוצע של יחס הירך מותן היה 0.87. על מנת להעריך את הערכים התקינים באוכלוסיה הכללית במחקר [16] בדקו מדגם של 2,142 אנשים ביחס מותן ירך והקורלציה לHOMA-IR. במחקר זה חילקו את הנבדקים לרבעונים אשר הסיכון היחסי להיות עם תנגודת אינסולין בין הרביע התחתון לעליון הוא פי 6.6 גם אחרי תיקון עבור פרמטרים נוספים. כמו כן ערכי הרבעונים נראים באותו אזור של מחקר [15] כך שאם נקח את השליש העליון באוכלוסיה כבעלי הסיכון הגבוה ביותר והשליש התחתון כבעלי סיכון יחסי לא גדול מדי יחס של מותן ירך צריך להיות מתחת ל0.86 לגברים ו0.82 לנשים.

איך מודדים את היחס המותן ירך? את היקף המותן יש למדוד באמצע במרחק שבין הצלע התחתונה לבליטה של עצם האגן כפי שמודגם בציור בנקודה B כאשר היא נמצאת מעט מעל הפופיק בנקודה A.

את היקף הירך יש למדוד בנקודה בא מתקבל ההיקף הגדול ביותר כאשר זה נמצא קצת מתחת לעצם האגן. המחשה של מיקום המדידות:

Whole-Body Glycolysis Measured by the Deuterated-Glucose

על שיטה נוספת המשתמשת באיזוטופ של מימן בא מראים קורלציה לGlucose clamp technique אני מפרט בפוסט מדידת תנגודת אינסולין על ידי איזוטופ מימן בגלוקוז.

VAI – Visceral adiposity index

קורלציה מטמטית שנועדה למדוד את בריאות השומן הפנימי אך חוץ מכך ולא סתם נמצאת בקורלציה מעולה לתנגודת אינסולין. הנוסחה פשוטה ומשתמשת בפרמטרים הזמינים בכל בדיקת דם. ערכים של מתחת ל1 ייחשבו לתקינים ומעל ל2 לסוכרתיים. אני מרחיב בהרחבה על המדד בפוסט המיועד למדידת בריאות רקמת השומן.

הנוסחה (יש לשים לב שמדדי בדיקות הדם ביחידות אמריקאיות):

כיצד לבחור שיטת מדידה

כאשר רוצים לבחור שיטת מדידה יש להגדיר את המטרה ואת המאמצים שרוצים להקדיש עבורה. למשל עבור קבלת אבחון בסיס וראשוני לסכרת ניתן לבצע מדידת גלוקוז בצום אך עבור מחקר בתחום הסכרת כנראה שזה לא יספיק. למרות הפשטות של מדידת גלוקוז בצום יש לזכור שבדיקה זאת יכולה להגיד רק אם יש סכרת ולא אומרת שאין סכרת. מי שחושד שהוא סוכרתי או עם תנגודת אינסולין (שהם למעשה אותו הדבר) יכול לבצע בדיקה נוספת של העמסת סוכר בקופת חולים. בדיקה זו לרוב תספיק כדי לאשש סכרת. אך סכרת היא שלב מתקדם של תנגודת אינסולין לכן כדאי בנוסף לבדיקה זאת לזהות סימנים נוספים שתוארו בתסמונת מטבולית. בנוסף במידה ויש נתונים על אינסולין בצום מבדיקת דם ניתן להשוות לתוצאות של מודלים מטמטיים. תוצאות אלו הם הערכה גסה אך מספיק טובה כדי לתת תשובה חיובית לסכרת אך בערבון מוגבל לתשובה שלילית.
הבדיקות המתקדמות יותר שמודדות גם אינסולין וגם גלוקוז בזמן העמסה מתאימות לצרכי מחקר והבנה של מנגנונים מדוייקים בגוף. את הבדיקה של Dr Joseph Kraft ניתן לבצע באופן אישי (זמין רק בארה”ב לפי מה שאני יודע) כאשר אני מפרט איך לבצע אותה בJoseph Kraft תנגודת אינסולין על פי. עבור השיטה של Hyperinsulinaemic Euglycaemic Clamp לא ידוע לי על הבדיקות פרטיות.

תנגודת אינסולין פיזיולוגית

במצבים בהם הגוף מבסס את התזונה שלו על השומן התא מעדיף להשתמש בשומן כמקור אנרגיה עיקרי ולכן חוסם את כניסת הסוכר לתא על ידי חסימת GLUT4 המנגנון המלא מפורט בפוסט על המיטוכונדריה ובפוסט שומן גורם לתנגודת אינסולין. במצב זה כאשר נמדוד תנגודת אינסולין אנו נקבל פרופיל סוכרתי למרות שאנו נמצאים במצב מטבולי תקין, למצב זה קוראים לעיתים תנגודת אינסולין פיזיולוגית. למרות שמבחינת המנגנון הפיזיולוגי אין הבדל בין תנגודת אינסולין פיזיולוגית לכרונית ההבדל הוא בסיבה שבגינה יש את התנגודת אינסולין. אני מעביר הרצאה בנושא ובנוסף ניתן לקרוא עוד על התופעה בפוסט האם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן.

מקרה לדוגמא על מנת להמחיש את התופעה של תנגודת אינסולין פיזיולוגית הוא העמסת סוכר שביצעו על אסקימוסים. כך נראתה הבדיקה שלהם [8]:

בניסוי זה ניתן לראות ערכים גבוהים של סוכר בתגובה להעמסת סוכר שיורדת רק לאחר מספר שעות. על פי הגדרה קלאסית נבדקים אלה סוכרתיים. אך האם הם באמת סוכרתיים? נבדקים אלה אוכלים תזונה של 0 פחמימות, על בשר בלבד לכן אין זה מצב של סכרת אלה של תנגודת אינסולין פיזיולגית. לכן עבור בדיקות שמשלבות העמסת סוכר יש לשים לב למינונים של העמסה ולרקע של הנבדק. חשוב לא להתבלבל בין תנגודת אינסולין שמקורה בפעילות לא תקינה של האינסולין לבין תנגודת אינסולין פיזיולגית שבאופן תיאורטי לכולנו יש. לכל אחד יש גבול מסויים של גלוקוז אותו הוא יכול לעבד בזמן נתון. לאחד זה יהיה 100 גרם ולאחר 500 גרם אך לכולם קיים גבול כזה לכן מדידת תנגודת אינסולין פיזיולוגית היא חסרת משמעות.

תנגודת אינסולין פיזיולוגית, האומנם?

בתחילת המאמר צויינה ההגדרה לתנגודת אינסולין:

“ההגדרה הקלאסית לתנגודת אינסולין היא ירידה באות הנקלט בתא כתגובה לריכוז נתון של אינסולין. המשמעות של כך היא שהפעילות הביולוגית עבור תופעה מסויימת הקשורה לריכוז האינסולין יורדת למרות שריכוז האינסולין אליו נחשף התא נשאר זהה.”

כמו שניתן לשים לב צורות המדידה הקלאסיות שנסקרו במאמר מתייחסות לפעילות של אינסולין על המטבוליזם של גלוקוז בלבד. מסיבות היסטוריות הפעילות של אינסולין קושרה לגלוקוז ולכן אבחון של גלוקוז גבוה בדם קושר לבעיה בוויסות האינסולין בגוף. אך כפי שאנו רואים במצב של תנגודת אינסולין פיזיולוגית מדידת היכולת של הגוף לשרוף גלוקוז אינו מדד טוב לרגישות לאינסולין משום שאנו לא רוצים לשרוף גלוקוז. אין שום סיבה ספציפית למדוד תנגודת אינסולין דווקא דרך גלוקוז, ניתן למדוד דרך כל תגובה פיזיולוגית שיש לאינסולין בגוף. למשל אפשר למדוד תנגודת אינסולין על ידי שטף הFFA בגוף שהוא מודד בפועל את הליפוליזה בתאי השומן. עבוד מדידה זו נקבל שבמצב של תנגודת אינסולין פיזיולוגית לכאורה אנו דווקא מאד רגישים לאינסולין מכיוון ששטף הFFA גדול קטן יותר עבור ריכוז נתון של אינסולין דבר המראה על כך שהיכולת של האינסולין לחסום ליפוליזה גדולה יותר בהשוואה לאנשים עם תנגודת אינסולין [10,11,13].

ניתן לראות זאת בגרף הבא שבו משווים את שטף הFFA בדם עבור נבדקים סוכרתיים מול נבדקים בריאים וכיצד עבור הנבדקים הסוכרתיים שטף הFFA גדול יותר דבר המראה מצב של תנגודת אינסולין [13]. במקרה זה הנבדקים אובחנו כסוכרתיים על פי מדדים של גלוקוז אך כמו שניתן לראות ניתן היה לאבחן אותם גם על ידי מדידת שטף הFFA בדם כפונקציה של אינסולין.

מתוך [13]:

 “In contrast, IDDM subjects required significantly greater plasma free-insulin concentrations to result in equivalent suppression of palmitate flux compared with nondiabetic subjects. Lipolysis was found to be very sensitive to insulin in nondiabetic humans, with half-maximal suppression occurring at plasma free-insulin concentrations of ∼12 pM (< 2 μU/ml). We conclude that adipose tissue lipolysis is normally exquisitely sensitive to insulin and that sensitivity, but not responsiveness to insulin, is impaired in poorly controlled IDDM.”

לסיכום ההבדלים בצורות המדידה: עקב השוני בפעילות של האינסולין במצבים מטבוליים שונים יש להתאים את צורת המדידה להקשר המטבולי המתאים. כאשר המטרה היא למדוד באופן שמתאים לנבדק האם יש בעיה באות של האינסולין בתאים שלו.

טכניקות עתידיות

אני מפרט בשתי פוסטים נפרדים על טכניקות תיאורטיות שבעזרתן ניתן למדוד תנגודת אינסולין כאשר היתרון המרכזי שבהם הוא שאין צורך להעמיס סוכר או אינסולין. הבדיקות מסתמכות על המיטוכונדריה בטכניקה אחת ובטכניקה השנייה דרך האוסולציות של האינסולין בדם.

מתוך ההבנה שתנגודת אינסולין קשורה לכשל של רקמת השומן לאגור שומן ניתן לאבחן את רקמת השומן ומכך להסיק על התנגודת אינסולין. מחקר [12] מציג קשר בין לפטין וadiponectin לתנגודת אינסולין. לפטין וadiponectin הינם הורמונים המופרשים מרקמת השומן והיחס ביניהם נמצא בקורלציה טובה למדדי תנגודת אינסולין. במחקר [12] נעשתה קורלציה בין היחס שלהם לתנגודת אינסולין בשיטת הזהב כך שאמינות הקורלציה היא גבוהה. יחס של לפטין וadiponectin מעל 1 מראה על מצב מטבולי תקין, בין 0.5 ל1 מצב גבולי ומתחת ל0.5 מראה על תנגודת אינסולין. אני מפרט יותר לעומק על השיטה בפוסט מדידת בריאות רקמת השומן.

מתוך [12] הקורלציה בין יחס לפטין וadiponectin וM\I שהוא הינו מדד לתנגודת אינסולין בשיטת הזהב.

סיכום

תנגודת אינסולין היא שורש המגיפה של המחלות המטבוליות כיום ולכן הבנה של המנגנונים המשפיעים על התנגודת אינסולין דורשים קודם כל אבחון נכון של מה זה בכלל תנגודת אינסולין. בתזונה קטוגנית אנו “פתורים” מתנגודת האינסולין משום שאנו שומרים על האינסולין נמוך ויציב אך למרות זאת ייתכן שקטוגניים יאובחנו בטעות כבעלי תנגודת אינסולין למרות שזוהי למעשה תנגודת אינסולין פיזיולוגית. מי ששומר על תזונה קטוגנית בעקרון לא צריך למדוד כלל את מצב תנגודת האינסולין שלו, הוא יכול להיות בטוח שהוא במצב תקין. מקרים חריגים הם אנשים שהגיעו מראש הם תנגודת אינסולין חריפה וצריכים להיות יותר זהירים במידה והם מגוונים בתזונה הקטוגנית שלהם. מצורף טבלה פשוטה שמסכמת בנקודות את השיטות שתוארו במאמר.

סיכום מספר קורלציות לHyperinsulinaemic Euglycaemic Clamp מתוך [3]:

מי שמעוניין לאבחן את עצמנו מומלץ להשתמש בהעמסת סוכר ומדידת הגלוקוז בדם לאחר כשעה. מדידה זו פשוטה וניתן לבצע אותה בבית עם מד סוכר שאפשר לקנות או להשאיל מאדם שיש לו. אפשרות נוספות היא שימוש בTyG index במידה ויש בדיקות דם מהזמן האחרון כאשר הפרמטרים של המדידה נמצאים ברוב הבדיקות דם הפשוטות. אם יש מדדים של אינסולין בצום ניתן להשתמש בHOMA-IR על מנת להעריך את התנגודת אינסולין. עם מדידה של אינסולין וFFA שאני סבור שניתן להשיג בקופות חולים אני ממליץ להשתמש במדד Adipo-IR. כמו כן הצלבה של מדדים אלו של הכימיה של הדם עם היחס מותן ירך ייתן הערכה טובה יותר לגבי false positive או false negative שייתקבלו מהכימיה של הדם. באופן כללי עדיף לשלב מספר בדיקות וכאשר כמה מהן יוצאות חיוביות לתנגודת אינסולין אם יש ספק אין ספק. הערכים של התנגודת אינסולין שלכם לא אמורים להיות גבוליים ואם הם גבוליים זה אומר שאתם במקום לא טוב.

*הערה לגבי מדידת העמסת סוכר. אלו שרוצים לבצע העמסת סוכר לבדם יכולים לעשות זאת על פי פרוטוקול מוכן. זאת אומרת שעליהם להכין תמיסת סוכר בכמות הנדרשת ולעקוב אחר הפרוטוקול של העמסה עם לקיחת מדידות סוכר בזמנים נתונים.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: אינסולין

מקורות

[1] – 1-Hour Post-OGTT Glucose Improves the Early Prediction of Type 2 Diabetes by Clinical and Metabolic Markers, Gopal Peddinti, 2018. link.

[2] – Homeostasis Model Assessment Is a Reliable Indicator of Insulin Resistance During Follow-up of Patients With Type 2 Diabetes, Akira Katsuki, 2001. link.

[3] – Surrogate measures of insulin sensitivity vs the hyperinsulinaemic–euglycaemic clamp: a meta-analysis, Julia Otten, 2014. link.

[4] – The product of triglycerides and glucose, a simple measure of insulin sensitivity. Comparison with the euglycemic-hyperinsulinemic clam, Guerrero-Romero F, 2010. link.

[5] – Assessment of insulin sensitivity/resistance, Manish Gutch, 2015. link.

[6] – Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance, DeFronzo RA, 1979, link.

[7] – Euglycaemic glucose clamp: what it can and cannot do, and how to do it, Tim Heise, 2016, link.

[8] – STUDIES ON THE METABOLISM OF ESKIMOS, Peter Heinbecker, 1928. link.

[9] – Optimal cutoff for the evaluation of insulin resistance through triglyceride-glucose index: A cross-sectional study in a Venezuelan population, Juan Salazar, 2017. link.

[10] – Metabolic characteristics of keto-adapted ultra-endurance runners, Jeff S.Volek, 2017. link.

[11] – Regulation of free fatty acid metabolism by insulin in humans: role of lipolysis and reesterification , PETER J. CAMPBELL, M, 2006. Link.

[12]-  Claire Huth. Fitness, adiposopathy, and adiposity are independent predictors of insulin sensitivity in middle – aged men without diabetes. 2016, link.

[13] – Insulin Regulation of Lipolysis in Nondiabetic and IDDM Subjects, Michael D Jensen, 1989. link.

[14] – Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity, E Bonora, 2000. link.

[15] – Body fat distribution and peripheral insulin sensitivity in healthy men: role of insulin pulsatility, E Samols, 1992. link.

[16] – Correlation between waist-to-hip ratio and insulin resistance in non-diabetics with normal body mass, Zou Hequn (Hequn ZOU), 2017. link.

[17] – Relationship Between Hepatic/Visceral Fat and Hepatic Insulin Resistance in Nondiabetic and Type 2 Diabetic Subjects, Amalia Gastaldelli, 2007. link.

[18] – How to Measure Adipose Tissue Insulin Sensitivity, Michael D. Jensen, 2017. link.