מה הסיכון בתנגודת אינסולין?

הרבה נכתב על תנגודת אינסולין בבלוג אך הבעיה היא שבציבור הכללי אין כמעט מודעות לקיומה של התופעה ובטח שלא לגורמי סיכון שלה. חלק מהאשמה במצב הזה הוא מחקרי הזבל שהשתלטו על התחום ולא משאירים מקום לשיח על הגורמי הסיכון המשמעותיים למחלות. לכן כתבתי את הפוסט הזה במטרה להציג את הסיכון בתנגודת אינסולין ושאולי זה יצליח לעורר מודעות לחשיבות שלו בבריאות.

סיכום מקוצר: הסיכון היחסי למחלות כמו סרטן, מחלת לב, סכרת ועוד הוא 3,200% (פי 32!) אם אתם בשליש העליון באוכולוסיה של רמת תנגודת האינסולין שלכם לעומת השליש התחתון (מתוקן לגיל, משקל, ספורט, עישון ועוד. הגיל הממוצע של הנבדקים 50). בנוסף סיכון זה גם עובר לתינוקות דרך האמא על ידי סיכון מוגבר למחלות פסיכיאטריות בגיל מאוחר יותר. פי 7 (סיכון יחסי של 700% ) לאוטיזם לאמהות עם תנגודת אינסולין והשמנה. חשוב להכיר את הפרמטר תנגודת אינסולין ולדעת למדוד אותו משום שזה גורם הסיכון הכי גדול שלכם למוות וירידה באיכות החיים.

רמת הפוסט: מתחיל

תנגודת אינסולין

מה זה תנגודת אינסולין? צריך להגדיר את המושג לפני שמדברים למה הוא בעייתי. יש כמה הגדרות לתנגודת אינסולין שתלויות בצורה שמודדים אותה אך לשם הפשטות ניתן לומר שתנגודת אינסולין היא תגובה פיזיולוגית נמוכה לאינסולין ממה שהיינו מצפים אילו התגובה הייתה תקינה. למשל, לקיחת סוכר לתאים מסויימים עם קולטני GLUT4 (תאי שריר, תאי השומן ועוד). לרוב (אבל לא חייב) תנגודת אינסולין אינסולין נמדדת בהקשר של מטבוליזם של גלוקוז בגוף. סכרת סוג 2 היא למעשה תנגודת אינסולין שרף הגלוקוז בצום (או צורה אחרת של מדידה) עלה מעל הרף שהוגדר שממנו יש סכרת סוג 2. מדידת סכרת סוג 2 ותנגודת אינסולין היא אותה הבדיקה.

מדידת תנגודת אינסולין

לצורת המדידה יש חשיבות רבה באיפיון ואבחון תנגודת אינסולין. חשוב להדגיש שתנגודת אינסולין איננה מצב בינארי של כן ולא אלא ספקטרום שלם. מאיזה ערך של מדידה אדם נחשב כבעל תנגודת אינסולין? שאלה טובה אך היא אינה מנוסחת היטב. שאלה זה דומה לשאלה מאיזה גובה בן אדם נחשב גבוה? 1.85 מטר? 1.86? 1.82? יש הגדרה אובייקטית לזה? לא. מה שכן יש זה סטטיסטיקה של התפלגות הגבהים באוכלוסיה ולפי ניתוח ההתפלגות מאפיינים מי גבוה ומי נמוך. אותה השיטה קיימת גם במדידת תנגודת אינסולין. מי שמוגדר כאדם עם תנגודת אינסולין זה ביחס לשאר האוכלוסיה. פירוט מלא של צורות המדידה הקיימות יש בפוסט מדידת תנגודת אינסולין.

איך למדוד תנגודת אינסולין?

אציין שלוש שיטות מרכזיות שמשתמשים בהם במחקרים כדי לאפיין אנשים עם תנגודת אינסולין על פי הדיוק שלהם.

HOMA-IR

השיטה הפשוטה ביותר וגם הכי פחות מדוייקת היא שימוש במדדים של סוכר ואינסולין בצום על ידי חלוקה אחד בשני. מדד זה נקרא HOMA-IR והוא נמצא בשימוש נרחב עקב הפשטות במדידה שלו. אחת הבעיות עם HOMA-IR היא חוסר הדיוק שלו במדידת תנגודת אינסולין בהשוואה לכלים יותר מדוייקים (שיטת הזהב שאפרט עליה בהמשך). הבעיה נובעת בעיקר מכך שמשתמשים גם בגלוקוז וגם באינסולין בצום כאשר הגלוקוז בדם בצום נשאר די יציב אצל רוב האנשים למרות שערכי האינסולין מתפלגים בצורה נרחבת על אותה ערך של גלוקוז בדם מה שיוצר חוסר דיוק עקב שימוש בגלוקוז בצום כפרמטר למרות שהוא לא פרמטר רגיש מספיק כדי להשתמש בו לאבחון. מודלים מטמטיים שבחנו את HOMA-IR כנגד נתונים שיטת הזהב מצא שהוא לא מדוייק מספיק עם שגיאה די גדולה [9].

העמסת סוכר

המדד הנוסף הוא העמסת סוכר שאולי חלק מהאנשים מכירים. לוקחים משקה עם 75-100 גרם סוכר ומודדים את ערכי הסוכר בדם לאחר כל X זמן, בדרך כלל זה נמשך כמה שעות. מהפרופיל שמתקבל מחליטים האם יש תנגודת אינסולין. שיטה זו יחסית נפוצה עקב הפשטות של הבדיקה שאינה מצריכה מכשור מיוחד. ניתן אפילו לבצע את זה בייתית עם מד סוכר.

שיטת הזהב – hyperinsulinemic-euglycemic clamp

השיטה הכי מדוייקת שגם נקראת בספרות סטנדרט הזהב למדידת תנגודת אינסולין היא הזרקה רציפה של גלוקוז ואינסולין לנבדק במטרה לייצב את הסוכר בדם על ערך מסויים. כמות האינסולין שנדרש להזריק כדי לייצב הגלוקוז בדם שונה ועל פי זה מעריכים תנגודת אינסולין. אני מפרט על השיטה הזו יותר באריכות בפוסט על מדידת תנגודת אינסולין.

שלוש השיטות המרכזיות למדידת תנגודת אינסולין הן:

• HOMA-IR חישוב שעושה שימוש בבדיקות דם של אינסולין וגלוקוז בצום.
• העמסת סוכר שעושה שימוש בפרופיל הגלוקוז בדם המתקבל לאורך זמן.
• שיטת הזהב – הזרקה רציפה של סוכר ואינסולין כדי לאבחן את כמות האינסולין שצריך על מנת לשמור על הסוכר בדם יציב.

ישנה שיטה נוספת שהיא מבוססת על העבודה של Joseph Kraft. מומלץ לקרוא עליה איך היא כמעט ולא מופיעה בספרות.

קורלציה של תנגודת אינסולין למחלות

ישנם הרבה מחקרים שמציגים קשר בין תנגודת אינסולין למחלות אבל חשוב לשים לב לצורת המדידה ולכן עשיתי את ההקדמה על שיטות המדידה של תנגודת אינסולין. כשקוראים מחקר “תנגודת אינסולין מקושרות לX” תמיד צריך להסתכל על אופן מדידת תנגודת האינסולין. בHOMA-IR יש שימוש נרחב  (1-5) והוא השיטה הנפוצה באפידמיולוגיה לתיאור תנגודת אינסולין באוכלוסיית הנבדקים אך מדד זה אינו טוב מספיק. בבלוג כתבתי בעבר על תנגודת אינסולין ומחלות לב כאשר במחקר זה עושים שימוש באבחון הרשמי של גופי הבריאות העולמיים לתסמונת מטבולית. להזכירכם תסמונת מטבולית, תנגודת אינסולין וסכרת סוג 2 הן כולנו אותה התופה בשמות שונים. מדד התסמונת המטבולית אינו מספיק מדוייק ביחס לשיטות המדוייקות יותר שקיימות אבל מספיק טוב כדי להראות הבדלים באוכולוסיה ולכן שימוש בו נפוץ גם כן. הסיכון היחסי למחלה מטבולית שמתקבל משימוש בשיטות האבחון של תסמונת מטבולית וHOMA-IR בדרך כלל לא גבוה במיוחד, פי 2-4, אבל לא גבוה בצורה משמעותית כמו הסיכון היחסי לעישון חפיסה ביום וסרטן הריאות שהוא פי 100 מהאוכלוסיה הכללית [12]. גם סיכון יחסי של 2-4 לחלות במחלה מטבולית עדיין הרבה יותר גבוה מהסיכון היחסיים ש“מחקרי הזבל” מציגים במדיה שהם בין 1 ל1.25~ במקרה הטוב סיכון יחסי שאינו מספיק כדי להראות סיכון ברור וענק.

מקרי המוות מסרטן, מחלות לב, שבץ, סכרת ומחלות הקשורות לירידה באיכות החיים כמו יתר לחץ דם, השמנה ועוד נמצאים בעלייה עם השנים, זה ברמה של מגיפה [13]. הקורלציה לתנגודת אינסולין מתגלה בחוזקתה כאשר מודדים תנגודת אינסולין בצורה מדוייקת בשיטה של הזרקה רציפה של סוכר ואינסולין (שיטת הזהב). אסקור מחקר אחד המציג את הקשר החזק בין תנגודת אינסולין שנמדד בשיטת הזהב למחלות מטבוליות [6]. חילקו את הנבדקים ל3 קבוצות על פי ההתפלגות של הSSPG (ראשי התיבות של המדידה של התנגודת אינסולין – Steady state plasma glucose) ובדקו אחרי 4-11 שנים (זמן ממוצע של 6 שנים) מה קרה לנבדקים. מחלה הוגדרה כסרטן, מחלת לב, סכרת ועוד סוגים שונים של מחלות. נמצא שSSPG זה הפרמטר שחוזה הכי טוב את הסיכון למחלות גם אחרי התאמה לגיל (ממוצע גילאים של 50), משקל, עישון (בכל הקבוצות יש מעשנים בלי הבדל סטטיסטי ביניהם), ספורט ועוד פרמטרים.

אם משווים את השליש העליון של האנשים עם תנגודת אינסולין לעומת השליש התחתון יש סיכון יחסי של 3,200%(פי 32!) לחלות במחלה מטבולית

גרף 1. שכיחות התחלואה המחלות המטבוליות כתלות בהתפלגות תנגודת האינסולין באוכלוסיית הנבדקים.

מתוך הסיכום של המחקר:

מאמא לבן הסיכון לתינוק של אמא עם תנגודת אינסולין

הסיכון לתינוקות שנולדו לאמא עם תנגודת אינסולין עבור מחלות שונות וביניהן וגם מחלות פסיכיאטריות עולה משמעותית. במאמר שסוקר את הספרות בנושא [7] ניתן לראות את העדויות כיצד תנגודת אינסולין באם לא פוגעת רק באמא אלא גם בתינוק שלה. תוך 20 שנה מספר הנשים שמוגדרות obese עלה ב86% כך שכיום כמעט רבע מהאמהות obese בזמן ההריון. 16% מפתחות סכרת הריון ותנחשו כמה עם תנגודת אינסולין ולא מודעות לכך עקב חוסר אבחון מתאים. למרות שההשמנה כשלעצמה אינה גורם סיכון היא יכולה להיות מקושרת לתנגודת אינסולין והעלייה  במקרי הobese העלו את מקרי התנגודת אינסולין אצל אמהות.

יש כיום עיסוק מוגבר בנושאי אוטיזם ופסיכאטריה של ילדים. הרבה האשמות סביב חיסונים וגורמים נוספים. מבלי להכנס לגורם הסיבתי אלא רק להסתכל על הסיכונים היחסיים עבור איזה גורם סיכון נמצא בעל משמעות לאוטיזם אצל ילדים? תנגודת אינסולין. אצל האמא זה גורם סיכון ענק של פי 7(!) סיכון ויותר עד לטווח של פי 14 סיכון לאמהות עם תנגודת אינסולין והשמנה [8] כאשר הבעיה היא שאין מודעות ולא מדברים על סיכון זה מספיק באוכלוסיה. גם סכרת הריון מעלה את הסיכון כמעט פי 2 אצל אמהות עם השמנה.

כשמסתכלים על מחלות פסיכאטריות נוספות וADHD הסיכון עולה בצורה ברורה עם המצב המטבולי של האמא לסיכונים יחסיים גבוהים. מתוך הסיכום של המחקר:

“The combination of maternal pregestational insulin-treated diabetes and severe obesity was associated with greater risk for a wide variety of children’s psychiatric and mild neurodevelopmental disorders than either obesity or diabetes alone. Further studies are required to explore the biological mechanisms by which maternal diabetes and obesity may influence this long-term mental and behavioral health”

בגרפים אפשר לראות את הסיכונים היחסיים כאשר: GDM זה סכרת בזמן הריון וPDGM זה סכרת לפני ההריון.

הסיכון היחסי לADHD:

הסיכון לאבחון במחלה פסיכאטרית על פי מדדים פסיכיאטרים מקובלים:

הפיל שבחדר

חשוב שנבין תנגדות אינסולין זה לא עוד מושג מפוצץ (buzz word) אלא זה אמיתי וזה בסטטיסטיקה של מקרי המוות. הצעד הראשון הוא מודעות ולהכיר את הסיכונים. ייתכן שאתם בסטטיסטיקה ואם אתם לא שומרים על התזונה שלכם יש סיכוי טוב שאתם שם, אתם פשוט לא מאובחנים. אחרי הצעד של המודעות מגיע הצעד של המדידה ומכיוון שהצעד של המודעות כמעט ולא קיים אז גם החלק של המדידה כמעט ולא קיים. הבדיקה המדוייקת של הזרקת האינסולין והגלוקוז (שיטת הזהב) היא מורכבת ואני לא חושב שיש דרך לעשות אותה באופן פרטי ולא דרך מחקר, לפחות לא בארץ. האפשרות השנייה הטובה שלכם היא לעשות העמסת סוכר שזה כן קיים בקופות חולים או לעשות בבית. אפילו אינסולין בצום זה משהו, אפשר לחשב עם זה HOMA-IR (שימו לב ליחידות):

אם התוצאות שלכם גבוהות ובקצה של הסקאלה עם HOMA-IR כנראה שיש לכם תנגדות אינסולין. מעל 1.5 HOMA-IR מחשיד לבעיה ומעל 3 זה כבר גבוה מספיק כדי להיות מוגדר עם תנגודת אינסולין. בהעמסת סוכר יש כמה הגדרות תלוי מה סוג הבדיקה אבל ניתן ללכת על פי הטבלה הבאה כאשר על הבדיקה אני מסביר בפוסט שמפרט על מדידת תנגודת אינסולין:

ניתן לבצע העמסת סוכר עם 75 גרם סוכר ומדידת סוכר כשעה אחרי. אם הסוכר מעל 155 מדובר על תנגודת אינסולין וסיכון מוגבר להיות מוגדר כסוכרתי סוג 2 (על פי ההגדרה הרפואית כיום אבל בפועל המצב הנוכחי הוא סוכרתי לכל דבר).  מדד זה של סוכר בדם כשעה אחרי העמסה נמצא כחוזה טוב יותר את הסיכון לסכרת מפרמטרים אחרים כמו HbA1c או מדידת סוכר כשעתיים אחרי לקיחת הסוכר [10].

אפשרות נוספות המשתמשת בערכי הבדיקות דם אך ללא האינסולין הוא מדד הנקרא TyG Index כאשר ישנה נוסחא שנבדקה כנגד hyperinsulinaemic–euglycaemic clamp (השיטה המדוייקת ביותר לבדוק תנגודת אינסולין) ובה משתמשים בערכי הסוכר בצום וערכי הטריגליצרידים אותם מודדים בכמעט כל בדיקת דם.

כאשר ערכים הגבוהים מ4.47 ייחשבו לערכים של תנגודת אינסולין וערכים הגבוהים מ4.72 ייחשבו להיות בשליש העליון של ערכי התנגודת אינסולין מה שאנחנו לא רוצים להיות בו. ערכים הנמוכים מ4.47 יחשבו כערכים בשליש התחתון ורצוי להיות באזור זה [11, 14] (תיאור מפורט כיצד הגעתי אל ערכי חיתוך אלה ניתן למצוא בפוסט מדידת תנגודת אינסולין).

סימנים מחשידים לתנגודת אינסולין ששמים אתכם בסיכון:

• אינסולין בצום מעל 5 IU/ml כמחשיד ומעל 10 IU/ml כבעייתי.
• חישוב HOMA-IR מעל 1.5 כמחשיד ומעל 3 כבעייתי.
• העמסת סוכר שנותנת תוצאה חיובית לתנגודת אינסולין או סכרת על פי מבחנים מקובלים. ניתן להשתמש במבחן Wilkerson  או מדידה כשעה לאחר העמסה כפי שהדגמתי בפוסט.
• מדד TyG הגבוה מ4.47.

איך מטפלים\מונעים תנגודת אינסולין?

חוץ ממקרים נדירים של בעיות גנטיות הבעיה של תנגודת אינסולין היא תזונתית. אני מפרט על המנגנון הפיזיולוגי של תנגודת אינסולין בפוסט האם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן. תזונה מערבית טיפוסית עם כמות גבוהה של סוכר, שמניים צמחיים ומזון מעובד היא הגורם סיכון הראשי (כפי שאני סוקר לעומק בפוסט השילוב המזיק של שומנים רב בלתי רווים עם גלוקוז גבוה בדם, בפוסט מחשבות על מיטוכונדריה ובפוסט הורמוני המעי ומזון מעובד). לכן ברמה העקרונית כל שינוי תזונתי שמוריד את הכמויות הסוכר, השמן הצמחי והמזון המעובד יביא לשיפור וזאת מדוע יש הרבה גישות תזונה ש”עובדות”. זה לא משנה אם הולכים לטבעונות או לתזונה קרניבורית באופן יחסי זה שיפור מהתזונה מערבית מעובדת. אני מאמין שתזונה קטוגנית היא האידיאלית לבריאות מטבולית ומניעת תנגודת אינסולין. האם זו הדרך היחידה? לא. אבל לפי דעתי כל תזונה בתחום של הדל פחמימה וגבוה בשומן ייתן תוצאות טובות יותר מתזונות אחרות אבל זה לא הנקודה, זה לא מטרת הפוסט. מטרת הפוסט היה להציג את הסיכון בתנגודת אינסולין ולהתחיל להכניס למודעות של האנשים את הגורמי הסיכון שהכי משפיעים על התחלואה שלהם. דרך המניעה של אותם גורמי סיכון היא השלב הבא, אחרי שלב האבחון והמודעות ועליו אפשר לדון בצורה נפרדת.

חשוב לי להדגיש שמשקל גוף זה לא פרמטר שקשור לתנגודת אינסולין בטווחים שהם לא morbid obese וגם שם יש מקרים יוצאי דופן. גם אם אתה במשקל גוף תקין זה לא אומר שאתה במצב מטבולי בריא. אני מפרט על כך בפוסט ההשמנה שרואים וההשמנה שלא רואים. להיות רזה לא מבטיח בריאות מטבולית ולהיות שמן לא אומר שאתם עם תנגודת אינסולין, צריך לבדוק פרטנית כל מקרה לגופו.

זוהי טעות להניח שאתם בריאים מטבולית רק בגלל שאתם במשקל גוף “תקין”

הנקודת החשובות מהפוסט:

• תנגודת אינסולין היא גורם הסיכון מספר 1 שלכם למוות וירידה באיכות החיים.
• מומלץ לאבחן את עצמכם ולראות האם יש לכם תנגודת אינסולין.
• תנגודת אינסולין פותרים דרך תזונה נכונה כצעד טיפול ראשוני. זה לא משנה איזה תזונה תבחרו, העיקר שתשפרו את התנגודת אינסולין.

כל תזונה שתשפר לך את התנגודת אינסולין היא מבורכת

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: מדידת תנגודת אינסולין

מקורות

[1] – Fasting insulin, insulin resistance, and risk of cardiovascular or all-cause mortality in non-diabetic adults: a meta-analysis, Zhang X, 2018. Link.

[2] – Insulin Resistance as an Independent Predictor of Cardiovascular Mortality in Patients with End-Stage Renal Disease, Kayo Shinohara, 2002. Link.

[3] – Cancer as a metabolic disease, Thomas N Seyfried, 2010. Link.

[4]– Risks for All-Cause Mortality, Cardiovascular Disease, and Diabetes Associated With the Metabolic Syndrome, Earl S. Ford, 2005. Link.

[5] – Effects of Diabetes and Level of Glycemia on All-Cause and Cardiovascular Mortality: The San Antonio Heart Study, 1998. Link.

[6] –Insulin Resistance as a Predictor of Age-Related Diseases, Francesco S. Facchin, 2001. Link.

[7] –Maternal Obesity and Diabetes Linked to Autism in Children, SUKANYA CHARUCHANDRA, 2018. Link.

[8] –The Risk of Offspring Psychiatric Disorders in the Setting of Maternal Obesity and Diabetes, Linghua Kong, 2018. Link.

[9] –Inferring causal pathways among three or more variables from steady-state correlations in a homeostatic system, Suraj Chawla, 2018. Link.

[10] –One hour post-OGTT glucose improves the early prediction of type 2 diabetes by clinical and metabolic markers, Gopal Peddinti, 2018. Link.

[11] –The product of triglycerides and glucose, a simple measure of insulin sensitivity. Comparison with the euglycemic-hyperinsulinemic clamp, Guerrero-Romero F, 2010. Link.

[12] – Cigarette smoking and lung cancer – relative risk estimates for the major histological types from a pooled analysis of case-control studies, Beate Pesch, 2012. link.

[13] – The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome, Mohammad G. Saklayen, 2018. link.

[14] – Optimal cutoff for the evaluation of insulin resistance through triglyceride-glucose index: A cross-sectional study in a Venezuelan population, Juan Salazar, 2017. link.

[15] – Maternal Type 1 Diabetes and Risk of Autism in Offspring, Mayra P. Martinez, MPH, 2018. link.