מחזוריות בשחרור האינסולין

כאשר מציגים שינוי בריכוז חומר מסויים בדם לרוב מציגים זאת באמצעות גרף חלק, קו מגמה עם עלייה או ירידה ללא הפרעות בדרך. צורת הצגה זאת נובעת בין היתר משיטת המחקר בה מודדים את החומר אותו רוצים לבדוק במספר נקודות מוגדר עם אינטרוולים גדולים ביניהם, למשל מדידת ריכוז אינסולין כל חצי שעה כפי שעושים במדידת תנגודת אינסולין על פי השיטה של קראפט. ממספר מצומצם של מדידות ניתן לקרב את הגרפים שלנו לקווי מגמה מוגדים של עלייה או ירידה אך כשמסתכלים ברזולוציות יותר קטנות או באינטרוולים מספיק ארוכים ניתן לזהות מחזוריות בריכוז החומר (במידה ואכן יש כאלה). עבור אינסולין נמצא שיש 2 סוגים של מחזוריות. אחד לטווח קצר ואחד לטווח ארוך שיש להם איפיון והשפעה על מצב תנגודת האינסולין שלנו.

רמת הפוסט: מתקדם

המחזוריות הקצרה

במדידות שנעשו על בני אדם נמצא שיש זמן מחזור שבו יש פולסים של אינסולין (נמדד בצום), הריכוז אינו קבוע בזמן כפי שניתן לראות בגרף [1].

במחקר זה לקחו מדידה כל דקה ומצאו שיש מחזוריות של 15 דקות כאשר יש לשים לב לגובה התנודות כך שריכוז האינסולין יכול לנוע בהפרשים של מאות אחוזים(!) בין כל מחזור. למרות שמחקר זה מצא שהמחזוריות היא כל 15 דקות במחקרים מעודכנים יותר נמצא שהזמן נע בין 10-15 לדקות [2] והחדשים ביותר מדווחים על 5 דקות [3]. הבדלים אלה נובעים מכך שהמחקרים (רפרנסים 1 ו2) נעשו בזמנים בהם יכולות הגילוי והאנליזה של אינסולין היו נמוכות ולכן היו אי דיוקים רבים [4].

הבדלים ברגישיות לאינסולין

האם יש הבדלים בזמן המחזור ובגובה בשיא אצל סוכרתיים לעומת אנשים ללא סכרת? נמצא שאצל סוכרתיים זמן המחזור ארוך יותר ובעל אי סדר גדול יותר. במחקר [5] נמצא שזמן המחזוריות של סוכרתיים הוא 10.7 דקות לעומת 8.8 דקות של הלא סוכרתיים. לזמן המחזור והגובה שלו יש חשיבות לגבי הפרופיל המטבולי של האדם. כאשר מודדים תנגודת אינסולין באמצעות העמסת סוכר לעומת זמן המחזור נמצא שיש קורולציה חיובית בין הנתונים, קורולציה שאפילו טובה יותר מאינסולין בצום [6].

“Insulin pulse interval appeared to be positively correlated with peripheral insulin sensitivity, such that insulin sensitivity increased as the measured period of insulin pulses increased from 7 to 12 minutes. No correlation was found between basal insulin levels and peripheral insulin sensitivity. These results suggest that sufficiently long rest periods between pulses are required to avoid decreased insulin sensitivity.”

ככול שזמן המחזור עולה הרגישות לאינסולין עולה. לקורולציה זו יש אפליקציה אפשרית מאד מעניינת:

מדידת תנגודת אינסולין ללא צורך בהעמסת סוכר

בפוסט מדידת תנגודת אינסולין אני מתאר את השיטות הקיימות קיום למדידת תנגודת אינסולין ואת רמת האמינות שלהם. השיטות האמינות ביותר דורשות העמסת סוכר ואינסולין, אך מה הבעיה עם שיטות אלו? שעבור אנשים שאוכלים על פי התזונה הקטוגנית או שיטה אחרת גבוהה בשומן הם יקבלו תוצאות של סוכרתיים משום ששומן גורם לתנגודת אינסולין. כיצד ניתן לעקוף את הצורך הזה בהעמסת סוכר? ישנם קורולציות של אינסולין בצום, אך קורולציות אלו אינן תמיד טובות וכמו שהוצג במאמר האחרון אין קורולציה בין אינסולין בצום לפרופיל המחזוריות. באמצעות איפיון המחזוריות של אדם גם אם הוא קטוגני ניתן לאפיין את הרגישות שלו לאינסולין ובהתאם את הפרופיל המטבולי שלו. אומנם שיטה זו אינה פרקטית כיום למדידה בבית אך יש התקדמות לקראת האפשרות למדוד טווחים פיזיולוגים של אינסולין בצורה ביתית [7].

השפעת האוכל על המחזוריות

בבדיקות שנעשו על פרופיל המחזוריות באמצעות העמסת סוכר נמצא שזמן המחזור לא משתנה אלה הגובה שלו [8]. בגרפים מצויין בחץ את זמן העמסת סוכר ואת פרופיל האינסולין בוריד שער הכבד ובשאר כלי הדם. בוריד שאר הכבד ריכוזי האינסולין גבוהים עד כדי פי 100(!) מאשר בשאר אזורי הגוף זאת בשל חיבורו הישיר בין האיברים הפניימים לכבד כך שהאינסולין המגיע לזרם הדם הכללי מנוקה בכבד.

המחזוריות הארוכה

המחזוריות הארוכה של האינסולין היא בטווחי זמן של 80-180 דקות ואף יותר. כאשר משווים פרופיל זה של סוכרתיים לעומת לא סוכרתיים נמצא שהיו פחות מחזורים, בגובה יותר נמוך ומחזורים פחות מסודרים אצל הסוכרתיים [9].

ניתן לשים לב בגרף לפרופיל המחזוריות של הנבדקים. הסוכרתיים מגיבים פחות טוב לארוחות (איפה שהסוכר עולה) כך שהגובה הפיק קטן יותר.

בגרף זה ניתן לראות את אי הסדר של הפיקים של הסוכרתיים לעומת הקבוצת ביקורת:

ההסבר הפיזיולוגי

מדוע יש את המחזוריות של האינסולין? מסתבר שמחזוריות זו מגבירה את הרגישות לאינסולין בתאים. כאשר משווים חשיפה של תאים לאינסולין בכמויות שוות בצורה של מחזוריות או בריכוז אחיד התוצאות מראה שהרגישות לאינסולין עולה כאשר משחררים את האינסולין במחזורים [10].

כאשר התאים נחשפים לריכוז ממושך של אינסולין הרצפטורים IRS-1 ניהיים רווים והם down regulated. כאשר מורידים את הריכוז של האינסולין הרצפטורים עוברים “התאוששות” ובכך משחזרים את הרגישות שלהם. למרות שתופעה זו נראית מוזרה היא נובעת ממנגנון פידבק והיסטרזיס של המערכת. למנגנון הפידבק על הרצפוטרים של האינסולין יש חשיבות בקביעת הרגישות לאינסולין. למערכות שפועלות בצורה זו יש היסזטריס, הכוונה היא שמעבר המערכת ממצב A לB אינו קורה באותה צורה כמו המעבר מB לA ולכן במקרה שלנו כאשר הרצפוטרים של האינסולין רווים לאורך זמן האפקט השלילי גדול יותר מאשר שחרור וקשירה מחדש לרצפטור.

אישוש נוסף למנגנון פידקבק מגיע מכיוון המודלים המטמטיים [11]. בניסיון למדל את פעילות GLUT 4 בתאים על ידי אינסולין נצפתה התנהגות מחזורית של אינסולין ועלייה ברגישות על גבי הרצפטורים.

בגרף העליון ניתן לראות פולסים של אינסולין ובתחתונים את אחוז ההפעלה של GLUT 4. הגרף האמצעי מציג את המצב כאשר מתחשבים במנגנון הפידבק בתא והגרף התחתון כאשר לא מתחשבים בו (על פי המודל). בגרף האמצעי עם המנגנון פידבק ניתן לראות שרמת ההפעלה של GLUT 4 גדולה יותר כאשר יש מחזוריות בריכוז האינסולין (הקו המלא) לעומת ריכוז קבוע של אינסולין (הקו מקווקו).

“The model with negative feedback shows higher peak Akt activation in response to pulses (solid lines) than to continuous insulin (dashed lines). The increased peak Akt activation from negative feedback results from recovery of the insulin signaling in the target tissue from the negative feedback during the silent phases that follow each pulse of insulin response. Note that despite differences in peak Akt activation, activation averaged over the pulses is not much affected. In the absence of negative feedback, in contrast, the increase in the peak is nearly abolished, and the mean response is lower than the pulsed input. We view the lower peak response to steady insulin as a “frictional effect” in the sense that it is immediately relieved when pulses resume after a hiatus.”

גם עבור מידול קינטי של GLUT 4 וגם בניסויים בתאים אמייתים ניתן לראות כיצד הרגישות לאינסולין עולה כאשר יש מחזוריות בריכוז האינסולין לעומת ריכוז גבוה.

יש לציין שלא רק אינסולין חווה מחזורים שכאלה אלה גם גלוקגון ולמעשה כל ההורמונים המופרשים מן הלבלב. במאמר [4] מנסים להסביר כיצד הלבלב מצליח לסנכרן בין המחזוריות כל ההורמונים ומה הכוח הדוחף לפולסים. ישנם מספר המודלים המנסים להסביר את התופעה אך אין הסבר ברור. התיאוריה המרכזית כיום טוענת שריכוזים משתנים של סידן(2+) הם אלו שגורמים לפולסים ואף רשת ניורונים פנימית בלבלב שמסנכרנת בין מאות אלפי התאים לשחרור מבוקר של האינסולין. היבט נוסף המקשה על חקירת הנושא הוא השוני בין הלבלב האנושי לשל חיות. כאשר בוחנים לבלב של חיות ניתן לשחזר את הפולסים באמצעות ריכוזים משתנים של סידן אך כאשר מנסים את אותו פרוטוקול על לבלב של בני אדם מתקבלות תוצאות שונות עקב מבנה פעילות שונה של הלבלב, עוד סיבה שמראה את הייתרון האבולוציוני של האדם.

סיכום

לאינסולין בגוף יש 2 סוגים של מחזוריות, מהיר וארוך. המהיר נע בטווח של 5-15 דקות והאיטי בטווח של 80-180 דקות. למחזוריות זו יש השפעה על הרגישות לאינסולין והיא מאופיינת בצורה שונה אצל סוכרתיים ואנשים רגישים לאינסולין.

אצל סוכרתיים זמן המחזור ארוך יותר והוא אינו מסודר

פותחו מספר תרופות המנסות לשנות את המחזוריות של האינסולין על מנת לטפל בסכרת אך רוב התרופות לא הצליחו לשנות את זמן המחזור אלה רק את הגובה שלו. תרופות שונות מנסות לחסום את ייצור האינסולין ובכך לשנות את זמן המחזוריות, תרופות אלו בפיתוח ואין כיום תרופות המסוגלות לשנות את זמן המחזור.

להבנה על המחזוריות של האינסולין יש השלכות על בדיקות הדם. כאשר אנו מודדים אינסולין בצום יש חשיבות לשלב במחזוריות עליו אנו מבצעים את המדידה. כפי שניתן לראות בגרפים מתחילת הפוסט יכול להיות הבדל של מאות אחוזים בריכוז האינסולין בטווח של רבע שעה. האם ניתן לקחת באמינות את המדידות של אינסולין בצום?

האם יש השלכות נוספות על המחזוריות? מעבר לבריאות מטבולית האם יש חשיבות לתזמון האוכל או אימונים במידה ורוצים למקסם ירידה בשומן ושיפור ביצועים? כאשר יתאפשר מדידת אינסולין בצורה ביתית יהיה מעניין לתזמן חלונות אכילה או אימונים בהתאם למקסימום או מינימום של פיק אינסולין.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: מדידת תנגודת אינסולין

מקורות

[1] – Lang DA, Matthews DR, 1979, Cyclic oscillations of basal plasma glucose and insulin concentrations in human beings. link.

[2] – Hansen BC, Jen KC, 1982, Rapid oscillations in plasma insulin, glucagon, and glucose in obese and normal weight humans. link.

[3] – Matveyenko AV, 2012, Pulsatile portal vein insulin delivery enhances hepatic insulin action and signaling. link.

[4] – Leslie S. Satin, 2015, Pulsatile insulin secretion, impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. link.

[5] – Lang DA, 1981, Brief, irregular oscillations of basal plasma insulin and glucose concentrations in diabetic man. link.

[6] – Peiris AN, 1992, Body fat distribution and peripheral insulin sensitivity in healthy men: role of insulin pulsatility. link.

[7] – Ewa Heyduk, 2010, Homogeneous Insulin and C-Peptide Sensors for Rapid Assessment of Insulin and C-Peptide Secretion by the Islets. link.

[8] – Song SH, 2000, Direct measurement of pulsatile insulin secretion from the portal vein in human subjects. link.

[9] – Kenneth S. Polonsky, 1988, Abnormal Patterns of Insulin Secretion in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. link.

[10] – Matveyenko AV, 2012, Pulsatile portal vein insulin delivery enhances hepatic insulin action and signaling. link.

[11] – Ahmad R. Sedaghat, 2002, A mathematical model of metabolic insulin signaling pathways. link.