מעבר לאינסולין – מחשבות על מיטוכונדריה

הקדמה- קופסאות שחורות

כשמדברים על פיזיולוגיה ישנם כמה רמות רזולוציה בהם אפשר להסתכל על תופעות בגוף. ככל שעולים ברזולוציה ניתן להסביר יותר תופעות מהרמה הקודמת אך ההסבר פחות אינטואיטיבי ויותר מסובך להבנה. כל רמה מתייחסת לרמה הבאה כ”קופסא שחורה”. קופסא שחורה הוא מונח שמהנדסים אוהבים להשתמש בו על מנת לתאר תהליך שאני לא בהכרח מבין את המנגנון שלו אבל אני יודע למדוד את הפלט שלו על פי הקלט שלו.

רמת הפוסט: מתקדם

בפיזיולוגיה יש הרבה קופסאות שחורות כאלה עקב המורכבות של התהליכים בגוף. למשל ברמה הבסיסית בא מסבירים תהליכים בגוף על פי התפקידים של האיברים ההורמונים הם קופסא שחורה. לדוגמא ניתן להסביר את התופעה שריכוז הסוכר בדם מווסת על ידי הלבלב. איך הלבלב עושה זאת? קופסא שחורה. הקופסא השחורה הזאת היא המערכת ההורמונלית בגוף וזוהי הרמה הבאה בהבנת תהליכים בגוף. הורמונים כמו אינסולין, גלוקגון ועוד מווסתים את רמת הסוכר בדם אך האם יש צורך להבין כיצד המערכת ההורמונלית עובדת? מדוע לא להסתפק בכך שהלבלב מווסת את הסוכר בדם? בדרך כלל אנו נרצה להבין קופסאות שחורות כאשר הן לא מתנהגות כמצופה מהן, כשהפלט לא תואם לציפיות שלנו. כאשר נרצה להבין תופעות כמו סכרת למשל נצטרך להכנס למנגנון הפעולה של הלבלב. הסתכלות ברמת המאקרו על הלבלב לא תוכל להסביר תופעה כמו סכרת. בסכרת משהו בלבלב לא עובד כראוי, אבל מה? בשביל זה צריך להפסיק להסתכל על הלבלב כקופסא שחורה ולהסתכל עליו כווסת הורמונלי.

כעת נשאלת השאלה מה היא הקופסא של השחורה של המערכת ההורמונלית? התשובה היא התא הבודד. ברמה זו מסתכלים על התא כיחידה המקבלת אותות של הורמון ומגיבה בהתאם, מה קורה בתוך התא? קופסא שחורה.

ישנם מקרים בהם יש צורך להבין את המנגנון של הורמונים בתוך התא כדי להסביר תופעות שהתא כקופסא שחורה לא יכול להסביר. למשל אחת ההבנות לגבי אינסולין שהוא עולה כתגובה לצריכה של פחמימות, זה הוא קלט ופלט שאנו מצפים שיקרה. אך מה קורה כאשר המצב הזה לא מתקיים? מה קורה אם תזונה עשירה בפחמימות דווקא מורידה את האינסולין? כאן יש צורך להפסיק להסתכל על התא כקופסא שחורה על מנת להסביר את התופעה (על המקרה הספציפי הזה כתבתי בפוסט פחמיתוזיס). כעת יש צורך בהסתכלות על מבנה התא, אברונים, רצפטורים והחלבונים שמווסתים את הפעולה שלו. כמו שאפשר לראות כל קופסא שחורה מעלה את הרזולוציה ומגדילה את הסיבוכיות של המנגנונים.

כעת יש שאלה לגיטימית נוספת מה היא הקופסא השחורה של התא? כנראה הבנה של קשרים כימיים בין מולקולות, אינטקרציות בין אטומים ועוד דברים הקשורים לכימיה יותר בסיסית. כך אפשר להמשיך הלאה בקופסאות השחורות עד אינסוף, כמו ילד קטן שממשיך לשאול “למה?” לכל תשובה שנותנים לו. זהו התהליך המדעי, אנו מנסים לפתוח קופסאות שחורות וכל פעם מתקדמים עוד קצת בדרך אל… הקופסא השחורה הבאה.

תזונה קטוגנית לרוב מתעסקת בעיקר ברמה ההורמונלית סביב הורמונים כמו אינסולין, לפטין, גלוקגון וויטמנים וחומרים אחרים אחרים כמו ויטמין D וכולסטרול. אכן באמצעות רמת הסתכלות זו ניתן להסביר הרבה תהליכים בגוף ורוב האנשים שמתעניינים בתזונה ופיזיולוגיה יסתובבו באזורים שונים של הרמה הזאתי. בפוסט הזה אני רוצה ללכת רמה אחת קדימה ולהכנס אל התא עבור אברון ספציפי שנקרא מיטוכונדריה. אפשר להסביר תופעות כמו הוצאה קלורית גבוהה יותר בתזונה קטוגנית, המנגנון לתנגודת אינסולין ותופעות נוספות שהסתכלות על המערכת ההורמונלית לבדה לא תצליח להסביר בתזונה קטוגנית.
אני מקווה שההקדמה על קופסאות שחורות, פיזיולוגיה ופילוסופיה של המדע נתנה לכם קצת מוטיביציה לפוסט.

חשוב לי להדגיש שחלק מן התהליכים והקפיצות הלוגיות שאני אעשה בפוסט מבוססות על ההבנה שלי אחרי קריאה בחומר הרלוונטי. אין הרבה חומר שמדבר בצורה ישירה על הקשר בין התקפי לב, אינסולין ומיטוכונדריה עם הסברים מלאים על המנגנון בין השלבים לכן אני נאלץ לעשות את הקישורים האלה על פי ההבנה והרקע שלי. ייתכן שאני לא מדייק, מבין לא נכון ואפילו בכלל לא בכיוון של המנגנון האמיתי ולכן יש לקחת בערבון מוגבל את הניתוחים שלי (למרות שאני שם רפרנסים רלוונטים). המטרה בפוסט הזה היא לנסות לפתוח לכם את החשיבה ולהסתכל על הדברים מעבר לאינסולין. אולי יש דברים שאני לא ראיתי ואתם תראו ואולי יש כמה אסימונים שפתאום ייפלו לכם אחרי הקריאה של הפוסט.

מיטוכונדריה

מיטוכונדריה היא “מפעל” האנרגיה של התא. ייצור האנרגיה מתרחש על ידי סדרה של תהליכים שבסופם נוצר ATP שהוא המטבע האנרגיה של הגוף. לפני שאכנס למנגנונים הביוכימיים בתוך המיטוכונדריה אני רוצה לבהר את הקשר בינה לאינסולין. התפקיד המרכזי של האינסולין כפי שהוסבר בפוסט על אינסולין הוא וויסות מקורות האנרגיה של הגוף. עבור מי מווסתים מקורות האנרגיה? או במילים אחרות מי מקבל את אותם מקורות אנרגיה? המיטוכונדריה. לכן מה שמשפיע על המיטוכונדריה משפיע על האינסולין ומה שמשפיע על האינסולין משפיע על המיטוכונדריה, יש מנגנון פידבק ביניהם.

הקשר בין תנגודת אינסולין לתת פעילות של המיטוכונדריה

במספר מחקרים הודגם כיצד אצל סוכרתיים השטח הפעיל של המיטוכונדריה קטן יותר ובעל יכולת פחותה לייצר אנרגיה בהשוואה לאנשים עם רגישות לאינסולין גבוהה יותר [1-4].

הגרף הבא לקוח מ[1] כאשר אפשר לראות בציר X את Rd/Kg, יחידה זו מציינת את הכמות סוכר שצריך להזריק לנבדקים על מנת לשמור על רמת סוכר קבועה בדם במדידה של תנגודת אינסולין על פי glucose insulin clamp. ככל שהמספר יותר גדול המשמעות היא שרגישים יותר לאינסולין. יש קורלציה חיובית בין שטח המיטוכונדריה לבין הרגישות לאינסולין כפי שצפינו מהתיאוריה של אינסולין כווסת אנרגיה ומיטוכונדריה כמקבלת האנרגיה. מתוך [1]:

“Skeletal muscle mitochondria were smaller in obesity and type 2 diabetes, and in some instances, particularly in type 2 diabetes, there was evidence of severely damaged mitochondria. Both findings correlated with the degree of insulin resistance.”

הקשר בין תנגודת אינסולין למיטוכונדריה מתחיל עוד מההורים [5]. במחקר בדקו אנשים שנולדו להורים סוכרתיים ואנשים להורים לא סוכרתיים. כל הנבדקים רזים, צעירים, “בריאים” אבל עם הבדל מרכזי. אלה שנולדו להורים סוכרתיים הם עם תנגודת אינסולין והקבוצה השנייה ללא.
הפעילות של המטיכונודריה אצל אלו עם התנגודת אינסולין הייתה נמוכה יותר ב30% וכמות השומן בתא הייתה גבוה ב80% מאשר הקבוצה הרגישה לאינסולין. נתון זה מסתדר עם העובדה ששומן גורם לתנגודת אינסולין. מתוך המחקר:

“These data suggest that the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes have an inherited reduction in mitochondrial content in muscle, which in turn may be responsible for the reduced rates of mitochondrial oxidative phosphorylation.”

“These results are similar to those in lean, elderly, insulin-resistant subjects, whose insulin resistance, in contrast to that in insulin-resistant off-spring, is most likely attributable to acquired defects in mitochondrial biogenesis, which lead to reductions in skeletal-muscle mitochondrial content.”

מחקר זה [5] מראה שתנגודת אינסולין מתחילה עוד מהאמא ושהתנגודת קיימת עוד לפני שיש תסמינים של התסמונת מטבולית. הנבדקים היו רזים, בריאים, עם ריכוז גלוקוז תקין וללא סיבה לחשוד בתנגודת אינסולין. משהו בסביבה שלהם בשלב הקריטי של ההתפתחות גרם להם לפתח תנגודת אינסולין וכשבוחנים את המיטוכונדריה שלהם זה נראה כמו מיטוכונדריה של אנשים זקנים עם תת פעילות ותכולת שומן גבוהה. כשבוחנים את המיטוכונדריה של סוכרתיים הם מציגים את אותו הדפוס, יש פגם במיטוכונדריה המקושר לתנגודת אינסולין.

הגרף לקוח מ[5] ומציג את ההבדלים בתנגודת אינסולין אצל הנבדקים.

כמו כן ניתן לזהות תנגודת אינסולין דרך המיטוכנדריה אצל תינוקות בשלבים מוקדמים של ההתפתחות דרך תוצרי השריפה התאית [43]. כאשר התינוקות מייצרים יותר lactate ומסתמכים על glycolysis במקום שריפת אנרגיה במיטוכונדריה רואים עלייה בסיכון לתנגודת אינסולין.

הנזק למיטוכונדריה נובע מיצירת עודף ROS – radical oxygen species. ROS אלו מולקולות מבוססות חמצן ורדיקליות. מה המשמעות של רדיקליות? המשמעות היא שיש אלקטרון לא מזווג במולקולה ולכן הם מגיבות במהירות ובקלות עם מולקולות אחרות. ROS יכול להגיב עם חומרים קריטיים בתא כמו DNA או חלבונים ייחודים נוספים ולגרום לפגיעה בהם אך לא הכל רע עם ROS. לסוג מסויים H2O2, יש תפקידים בוויסות הרגישות לאינסולין בתא. לH2O2 יש מנגנון מוכר שפועל על הרצפטורים של האינסולין כך שככל שהוא גבוה יותר תנגודת האינסולין חזקה יותר [6, 7, 2, 29]. בתמונה מוצג המנגנון הביוכימי מ[2], בהמשך אני אפרט על דרך יצירת H2O2 בתוך המיטוכונדריה.

מתוך [29] על הקורלציה בין תנגודת אינסולין לשטף H2O2 מקומפלקס I (בהמשך יובהר משמעות המושג). ככול שM\I (מדד לתנגודת אינסולין) גבוה יותר כך התנגודת אינסולין חזקה יותר, הקורלציה בעלת חוזק של r = 0.72.

רדיקל חופשי נוסף הוא מולקולה הנקראית 4-HNE. מקורו בחומצות שומן רב בלתי רוויות (או בקיצור באנגלית PUFA) ויש לו נזקים גדולים למיטוכונדריה ולתא. בפוסט השילוב המזיק של שומנים רב בלתי רווים עם גלוקוז גבוה בדם אני סוקר יותר בהרחבה על הנזקים שלו. ריכוזים גבוהים של PUFA פוגעים בתא וגורמים לו לנקרוזיס, נזק במיטוכונדריה ותנגודת אינסולין [30].

בגרף [30] ניתן לראות את רמות הLDH שהן מדד למוות של תאים בדם. ניתן לראות כיצד דיאטה עשירה בPUFA ביחד עם גלוקוז גורמת למוות מוגבר של תאים בצורה משמעותית.

מהבנות אלו ניתן לראות שתנגודת אינסולין = עודף ROS = נזק למיטוכונדריה, למעשה כל המדדים הללו הם דרכים שונות להסתכל על התופעה של פעילות לא תקינה של המיטוכונודריה. למה יש תת פעילות של המיטוכונדריה ולמה יש עודף ROS? התשובות לשאלות האלו יענו על סיבה שבגללה סוכר גורם לסכרת (שהיא למעשה תנגודת אינסולין חריפה), נקבל תשובה מדוע תנגודת אינסולין היא במשוב חיובי (מגבירה את עצמה) ועוד מספר תופעות שההסבר שלהם מצריך הסתכלות מעמיקה יותר על המבנה והתפקוד של המיטוכונדריה.

התיאורייה הקינטית של FADH2/NADH

התיאורייה הקינטית [8, 9] מדברת היווצרות ROS כתוצאה מהיחס בין FADH2/NAHD (או בקיצור F/N). אני יוצא מנקודת הנחה שלקוראים אין ידע מקדים בביוכימיה ולכן אשתדל לפרט כמה שניתן על המושגים עליהם אדבר אבל אם יש קיצור או מושג לא ברור מומלץ לחפש קודם את המשמעות שלו.

אנרגיה נוצרת במיטוכונדריה על ידי יצירת פוטנציאל במבברנה הפנימית למעבר פרוטונים זאת בעזרת העברת אלקטרונים במסלול שנקרא ETC – electron transport chain

• FADH2 הוא הצורה המחוזרת של FAD כך שיש לו 2 אלקטרונים לתרום לETC.
• NADH הוא הצורה המחוזרת של NAD+ כך שיש לו אלקטרון אחד לETC.

כאשר מולקולות אלו מוסרת את האלקטרונים לETC הן עוברות חמצון על ידי CoQ שהוא נשא האלקטורנים בתווך של המיטוכונדריה כך שהוא הופך לצורה המחוזרת שלו CoQH2. מיקום מסירת האלקטורונים חשוב כאשר NADH מוסר את האלקטרונים באזור הנקרא קומפלקס I וFADH2 באזור הנקרא קומפלקס II. בצורה זו CoQH2 מעביר את האלקטרונים בתוך המיטוכונדריה דרך הקומפלקסים III וIV, יוצר הפרש פוטנציאלים בתא והפרוטונים זורמים אל משאבת הפרוטונים ליצירת ATP, המטרה הסופית של התהליך. בתמונה מוצג דרך מעבר האלקטרונים בממברנה הפנימית [9].

המקור של FADH2 וNADH הוא מגלוקוז או חומצות שומן. כאשר גלוקוז נשרף לאנרגיה מתקבל יחס F/N של 0.2, על כל מולקולות גלוקוז נוצר מולקולת FADH2 ו 5 מולקולות NADH. עבור חומצות שומן ארוכות המייצגות את המקרה האנרגטי ביותר נקבל יחס של 0.5, על כל זוג פחמנים בשרשרת החומצת שומן נקבל מולקולת FADH2 ו 2 מולקולות NADH.
מדוע יחס זה מעניין? על פי המחקרים [8, 9] על מיקום היווצרות הROS במיטוכונדריה הוא נוצר בעיקר באזור קומפלקס I. בקומפלקס I מתקבלים אלקטרונים על ידי CoQ מNADH אך מה קורה כאשר יש תחרות על חיזור CoQ? ביחסים גבוהים של F/N יש תחרות גדולה על CoQ מצד קומפלקס II כאשר כמויות גדולות של FADH2 גורמים להורדת כמות CoQ הזמין עבור קומפלקס I ובכך נוצר יחס CoQH2\CoQ גבוה. כאשר יחס זה גבוה יש זרימה אחורה של אלקטרונים בניגוד לכיוון של ETC והצטברות של NADH בקומפלקס I הגורמים ליצירת ROS בקצב גבוה ותת פעילות של הקומפלקס [8, 10].

על מנת להקל על ההבנה של התהליך של זרימות האלקטרונים כתלות בFADH2 וNADH נסתכל על התמונה הבאה [10]:

בתחתית התמונה אפשר לראות את 2 המקורות של FADH2 וNADH. בβ-oxidiation של חומצות שומן מתקבל Acetyl-CoA שנכנס למעגל קרבס וגם מועברים אלקטרונים ישירות לCoQ דרך ETF – electron transfer flavoprotein.
בGlycolysis (תהליך השריפה של גלוקוז) נוצר NADH וAcetyl-CoA אבל הNADH שנוצר בתהליך משמש להמשך הGlycolysis ולכן מה שמועבר למיטוכונדריה כאנרגיה הוא תוצר ממעגל קרבס של Acetyl-CoA.
NADH עובר לקומפלקס I וFADH2 עובר לקומפלקס II כפי שמודגם בחיצים. יחס הN/F שלהם (הפוך מF/N) מוצג  כ2 ו5 עבור שריפת גלוקוז וחומצת שומן בהתאמה. ביניהם רשום RET – reverse electron transport. זהו הגורם אשר יוצר את H2O2 בקומפלקס I, זרימת אלקטורנים בניגוד לכיוון יצירת ATP.

מתוך [29]:

“In line with this, in the present study individuals with greater insulin sensitivity at rest tended to have lower mitochondrial H₂O₂ emission during the ADP stimulated oxidative phosphorylation respiration state, but significantly greater mitochondrial H₂O₂ emission during conditions of high membrane potential (LEAK_CI+ETF). This may allow a greater dynamic range of ROS generation, which could be important for signal transduction purposes, such as post-exercise insulin signaling.”

בתמונה נוספת [9] המדגימה את מסלול יצירת הROS ניתן לראות הדגמה של יחסי  CoQH2\CoQ ואופן יצירת הROS.

יחס גבוה של F/N -> יחס נמוך של CoQ\CoQH2 -> יצירת ROS -> תנגודת אינסולין. האם התהליך הזה נראה הגיוני? יחס גבוה של F/N נובע ממקור אנרגיה מועדף בשומן שגורם ליצירת ROS ותנגודת אינסולין. זה מתאים לידע שלנו ששומן גורם לתנגודת אינסולין ולכן המודל הקינטי כפי שהוא מוצג מסתדר עם ההיגיון של שריפת שומן ותנגודת אינסולין.

יצירת ROS בקומפלקס II

מחסור בCoQ יכול ליצור גם כן ROS מקומפלקס 2. כפי שהודגם ב[28] לאנשים עם רמות נמוכות יותר של CoQ יש תנגודת אינסולין חזקה יותר.

בדיקה של מקור הROS בתאים in vivo וin vitro מגלה שבמחסור בCoQ יש יצירה של ROS מקומפלקס II כך שבמצב של אנרגיה גבוהה בתא ומחסור בCoQ נקבל ROS גם מקומפלקס I וגם מII. כפי שמוצג במאמר:

“These data suggest a novel pathway that may drive insulin resistance across a broad range of models including muscle and adipose tissue from mice and adipose tissue from obese humans. The pathway involves decreased expression of mevalonate pathway/CoQ biosynthetic enzymes, lower mitochondrial CoQ and insulin resistance as a result of oxidant production primarily from complex II. “

Ceramide

Ceramide נוצרים בתא כתוצאה מדלקתיות וחשיפה ממושכת לשומן רווי בעיקר חומצה פלמיטית (C16:0) על ההשפעה של ceramide ותנגודת אינסולין אני מפרט בפוסט שומן רווי ותנגודת אינסולין אך מעבר לחסימה של האות של האינסולין לceramide יש השפעה על המיטוכונדריה דרך קופמלקס III ויצירת ROS על ידי חסימה שלו. כמו כן הם גורמים להתפוררות הממברנה של המיטוכונדריה מה שמסמן לתא על פקודת מוות [32-33].

התמודדות התא עם ROS

על מנת להתמודד עם הROS שבריכוזים גבוהים עלול להיות מזיק לתא יש מספר מנגנונים המורידים את כמות הROS. הורדת יחס F/N על ידי טיפול בחומצות שומן ארוכות בperoxisomes, הורדת הפוטנציאל בממברנה על מנת להוריד את קצב הRET על ידי UCP – uncoupling protein ושימוש בנוגדי חמצון הם הכלים העיקריים שיש לתא לטיפול בROS.

Peroxisome

אברון זה מצוי בתא והוא אינו חלק מהמיטוכונודריה. התפקיד המרכזי שלו בהקשר הנוכחי הוא פירוק חומצות שומן ארוכות מאד VLCFA – very-long-chain FAs (חומצות שומן מעל 18 פחמנים) לחומצות שומן באורך 8 פחמנים לפני שהם נכנסות למיטוכונדריה. מדוע יש צורך לבצע פירוק זה? מבחינה טכנית אין בעיה לחומצות שומן ארוכות לעבור חמצון בטא במיטוכונדריה אז מה ההיגיון הפיזיולוגי מאחורי התהליך הזה? על פי התיאורייה הקינטית התפקיד של הperoxisomes הוא להוריד את היחס F/N על מנת להוריד את הROS במיטוכונדריה.

כאשר חומצות שומן רוויות עוברות חמצון בטא במיטוכונדריה מתקבל יחס F/N של 0.5 אך כאשר הן עוברות חמצון בטא בperoxisomes היחס יורד ל0.3 זאת בשל המסלול השונה של האלקטורנים עבור חמצון הבטא. במיטוכונדריה בשלב הראשון של חמצון הבטא FAD מחוזר לFADH2 אך בperoxisomes האלקטרונים עוברים לחמצן כך שנוצר H2O2, נוצר פחות FADH2 מאשר בחמצון בטא מלא ולכן היחס F/N יורד [12]. כאן נכנס התפקיד של H2O2 כגורם שמווסת את הרגישות לאינסולין לתא. חומצות שומן רווית ארוכות הן בעלות כמות גדולה של אנרגיה כך שהן יוצרות תנגודת אינסולין בתא משום שיש מספיק אנרגיה זמינה. בתהליך זה יש אובדן של ATP עקב כמות פחותה של FADH2 עבור יצירת H2O2 וכל זאת מחוץ למיטוכונדריה. יחס F/N יורד -> יחס CoQH2\CoQ יורד -> פחות ROS במיטוכונדריה.

UCP – uncoupling protein

RET קורה רק כאשר יש Δp גבוה במיטוכונדריה. Δp הוא הפרש הפוטנציאלים למעבר פרוטונים בממברנה שנוצר כתוצאה משטף האלקטרונים שעוברים בה. כאשר יש יחס F/N גבוה יש ריכוז אלקטרונים גבוה (יחס CoQH2\CoQ גבוה) ולכן Δp גבוה שמוביל לRET ויצירת ROS. לכן אחת האפשריות להורדת הROS היא על ידי הקטנת Δp. לשם מטרה זו קיימים חלבונים הנקראים UCP ותפקידם להחזיר פרוטונים המגיעים לקצה הETC כך שהם לא מהווים כוח דוחף ליצירת ATP ולמעשה “בוזבזו” [9,13]. הם מקטינים את הפוטנציאל בממברנה וכתוצאה מכך מפחיתים את הROS. כאשר נזכור שאחד מתפקידי הROS הוא לגרום לתנגודת אינסולין ולכן הגברת הפעילות של הUCP מעלה את הרגישות לאינסולין [14].

ישנם 5 סוגים של UCP. סוגים 4 ו5 נמצאים בתאים במוח, סוג 1 נמצא בעיקר בשומן החום [15] וסוגים 2 ו3 נמצאים בעיקר בשרירים.
UCP מסוג 1 מוגבר בעיקר אצל תינוקות [9], התפקיד שלו הוא יצירת חום. UCP 1 עושה full uncpoupling כך שלא נוצר ATP במיטוכונדריה אלא חום בלבד [15]. אפשר להקביל תהליך זה לפול גז בניוטרל באוטו, שורפים דלק אבל לא זזים לשום מקום. אפקט תרמי זה לא קיים באותה המידה בשאר הסוגים של הUCP ולכן UCP 1 מיוחד מבחינה הזו. שאר הסוגים של הUCP עושים mild uncpoupling כך שלמרות שפרוטונים חוזרים לממברנה חלקם עוברים את הUCP ליצירת ATP.

הגברת הפעילות של UCP כטיפול בתנגודת אינסולין והשמנה נוסה בהצלחה במספר רב של מחקרים. במחקר אחד [14] הגבירו את הפעילות של UCP 1 על ידי מוטציה גנטית בעכברים וקיבלו עלייה ברגישות לאינסולין וצריכת הסוכר של התאים. ככל שהפעילות של UCP גבוהה יותר נוצר פחות ROS שמוריד את התנגודת אינסולין ו”מתבזבז” יותר דלק במקום ליצור ATP ולכן יש צורך להזרים עוד יותר אנרגיה לתא. בשנות ה30 היה נפוץ סם הרזייה הנקרא DNP שהגביר את הפעילות של הUCP ובכך גם לירידה במשקל [16] אבל כמו שהראיתי חלק מהאפקט של UCP הוא ייצור חום ולכן אנשים שלקחו כמויות גדולות מידי של DNP “בישלו” את עצמם למוות. הסם יצא מהחוק לאחר מספר שנים אך מפתחי גוף משתמשים בו עד היום כדי לרדת לאחוזי שומן נמוכים. למרות הרעילות של DNP פותחו תרופות מבוססות DNP עם שחרור מבוקר בכבד בריכוזים נמוכים לטיפול בכבד שומני [17].

בתמונה הלקוחה מהניסוי [17] אפשר לראות בתוצאות שיפור משמעותי בכל המדדים של סוכר, אינסולין וטריגלצדרים. מעבר לכך במקור יש גרפים נוספים המראים ירידה בכמות הכבד השומני כל זאת ללא סימני הרעלה. מתוך המחקר:

“Daily CRMP administration reversed NAFLD, insulin resistance, T2D, NASH, and liver fibrosis in rats without detectable toxicity. Altering the pharmacokinetics of DNP by increasing the DNP area under the curve while reducing the peak plasma DNP concentrations with a sustained-release coating increased the ratio of toxic to effective dose 25-fold over liver-targeted DNP and 1250-fold over unaltered DNP. These data support the potential utility of mitochondrial protonophores and other mitochondrial uncoupling agents for the treatment of the related epidemics of NASH, metabolic syndrome, and T2D.”

מדוע אני מתעכב על תרופות מבוססות DNP? הם מראות מסלול עוקף אינסולין לשיפור המצב המטבולי ואת החשיבות של הUCP. הגברת הפעילות של UCP משפר את פעילות המיטוכונדריה אך יש לזכור שכמו לכל תופעה יש לה טווח פיזיולוגי תקין. לכן אני לא יודע אם התרופה הזאתי עוברת את הגבול הזה ומה ההשלכות של הגברת הפעילות של UCP מעבר לטווחים שהוצגו במחקר אבל כמו שאנו מכירים ממערכות אחרות בגוף שהן קשורות במנגנוני פידבק למערכות אחרות בטוח יש השפעה כלשהי על הגברת הפעילות הUCP על הגוף במקומות אחרים. למרות שיש תרופות להגברת הפעילות של הUCP ניתן להגביר את הפעילות של UCP בגבול הטווחים הפיזיולוגים בדרכים טבעיות, כיצד? שומן ותזונה קטוגנית.

חשיפה לשומן מראה הגברת הפעילות של UCP בשרירים [13, 9]. אין זה מפתיע לאור ההבנה ששומן גורם ליחס F/N גבוה ולכן יש להוריד את כמות הROS במיטוכונדריה. בתזונה קטוגנית נמצאה הגברה משמעותית של הUCP וירידה בכמות הROS הנוצר במיטוכונדריה [18].

ניתן לראות מתוצאות המחקר שיש עלייה בפעילות הUCP וירידה ברמות הROS היחסית. ירידה ברמות הROS במיטוכונדריה אומר בסופו של דבר שיש פחות נזק למיטוכונדריה בטווח הארוך. כיצד העובדה שנוצר פחות ROS בתזונה קטוגנית מסתדר עם כך ששומן גורם לתנגודת אינסולין? הרי ROS הוא הווסת של תנגודת אינסולין ואנו יודעים שבתזונה קטוגנית אנו נמצאים במצב של תנגודת אינסולין “פיזיולוגית”. התשובה נמצאת בperoxisomes, הוא מייצר ROS מחוץ למיטוכונדריה ובכך גורם לתנגודת אינסולין (שאנו מעוניינים בה) אך בתוך המיטוכונדריה יש פחות ROS מאשר בתזונה סטדנדרטית, זהו יתרון משמעותי לתזונה הקטוגנית. חשוב לציין שבמחקר זה בחנו את התאים במוח, סוגי 4 ו5 של UCP. עלייה בפעילות שלהם וירידה בכמות הROS יכול להוסיף נימוקים מדוע תזונה קטוגנית יעילה כנגד אפליפסיה ומחלות מוח אחרות כמו ALS, אלצהמייר ופרקינסון [23] .

ניתן לראות שבתזונה קטוגנית ההוצאה הקלורית גדולה יותר בהשוואה לדיאטות אחרות שוות קלוריות [19]. הסתכלות על האינסולין לבדו לא יכול להסביר את העלייה זאת אך ההבנה של המנגנון הUCP יכול להסביר. כאשר יש עלייה בפעילות של הUCP אנו למעשה “מבזבזים” יותר דלק. על מנת לענות על הדרישות האנרגטיות של הגוף בצורת ATP יש צורך לספק יותר אנרגיה עקב הפעילות המוגברת של הUCP ולכן אנו מודדים הוצאה אנרגטית גדולה יותר בגוף.

נוגדי חמצון במיטוכונדריה

ישנם מספרי נוגדי חמצון אך המרכזיים שבהם הם Cardiolipin וCarnitine כאשר פגיעה באחד מהם מוביל לעלייה בכמות הROS ונזק למיטוכונדריה.

Cardiolipin מהווה 25% מהלפידים במיטוכונדריה והוא מורכב בעיקר מחומצות שומן לא רוויות [20]. מיקומו באזורים בהם נוצר ROS מראה על היכולת שלו להתמודד איתם. חומצות לא רוויות הם בעלות קשרים כפולים המגיבים בקלות עם הרדיקלים ובכך מונעים מהם מלהגיע לאזורים אחרים במיטוכונדריה. בנוסף לכך יש לו תפקידים חשובים בתפקוד הECT והפעילות התקינה של המיטוכונדריה.

Carnitine משמש למעבר חומצות שומן אל תוך המיטוכונדריה וכנוגד חמצון. התפקיד שלו בתור ווסת של קצב הכניסה של חומצות שומן למיטוכונדריה מאפשר לו לווסת את ייצור הROS דרך שליטה על קצב חמצון הבטא. היכולת להשתמש בCarnitine כנוגד חמצון ובעל תפקידים נוספים ייתכן וקשורה להיותנו קרניבורים משום ש75% מהצריכה היומית שלו מגיעה מהאוכל, בעיקר מבשר [9].

גלוטתיון (Glutathione) הינו פפטיד המורכב מ3 חומצות אמינו בעל השפעה חשובה בהורדת כמות הROS בתא. יחס המצב המחוזר שלו למצב המחומצן שלו GSH/GSSG משפיע על תנגודת האינסולין בתא. אני מפרט על חשיבות הגלוטתיון בפוסט נפרד: גלוטתיון ותנגודת אינסולין.

השפעת תזונה קטוגנית על המיטוכונדריה

כפי שהוזכר בחלק על UCP תזונה קטוגנית מורידה את כמות הROS במיטוכונדריה. בנוסף לכך לגופי קטון יש השפעה נוספת על המיטוכונדריה. כמות המיטוכונדריות בתאי המוח עולות משמעותית עם התזונה קטוגנית [21] דבר המראה על עלייה בגמישות המטבולית של התאים במוח. גופי קטון beta-hydroxybutyrate וacetoacetate מראים יכולות נוגדות חמצון כאשר הם מונעים נזק לתאי המוח בחשיפה לH2O2, יכולות אלו מקושרות לשיפור הניורולוגי שיש בעקבות תזונה קטוגנית במחלות כמו אפליפסיה למשל [22].

בנוסף לנוגדי חמצון שהוזכרו ישנו נוגד חמצון נוסף הנקרא glutathione שריכוזו עולה בעקבות תזונה קטוגנית [23]. במאמר מתואר התהליך שבו מתקבל עלייה בנוגד חמצון זה. מה שמעניין במחקר הוא ציון סדרי גודל של הזמנים בהם מתרחשים התהליכים הקשורים לנוגדי החמצון. זמנים אלו תואמים את הניסיון שיש מהשטח כשאנשים נכנסים לתזונה קטוגנית. בימים הראשונים חלק מהאנשים חווים תופעה הנקראת keto flu (שפעת קטו) שהיא הרגשה של כמו שפעת עם חולשה, כאבי ראש וחולשה כללית. מהידוע לי אין הסבר למנגנון של תופעה זו אלה מכנים זאת “תהליך הסתגלות” או “גמילה מסוכר”. על פי המאמר נראה שיש עלייה בROS בימים הראשונים בתזונה קטוגנית, עלייה זאת בROS ובסטרס בגוף יכולים להסביר חלק מהתופעות של שפעת קטו. בטווח זמן ארוך יותר של סביבות כמה שבועות יש ירידה בROS. טווח זמן זה מתאים לזמנים שמכירים כזמן ההסתגלות לקטוזיס, ייתכן שחלק מהתחושה הטובה הנבועת מקטוזיס היא הירידה המשמעותית בROS כתגובה לתזונה הקטוגנית.

מתוך המאמר:

“This body of work suggests a potential mechanism by which consumption of a KD results in the production of low levels of redox signaling molecules such as H2O2 and 4-HNE, which in turn activate adaptive pathways such as the protective transcription factor, Nrf2. The ultimate result is increased production of antioxidants (e.g. GSH) and detoxi- fication enzymes. While the mechanism has yet to be studied in a detailed cause—effect manner, the data available suggest that it is worth investigating in an attempt to further elucidate the mechanism(s) underlying protection by the KD.”

גופי קטון הם מקור האנרגיה הכי יעיל אנרגטית במיטוכונדריה. כפי שתואר עודף אנרגיה יותר פוטנציאל חשמלי גבוה במיטוכונדריה שדוחף את האלקטרונים אחורה דרך הRET. פוטנציאל זה תלוי בין היתר בכמות האנרגיה שמופקת מחמצון זוג פחמנים במולקולה המשמשת כמקור אנרגיה. בטבלה הבאה מסוכמים הערכים עבור מקורות הדלקים המרכזיים [27]:

האנרגיה החופשית לייצור ATP נעה בטווח צר של 60- ~ 53- KJ\mole. מניתוח הכמות האנרגטית שנדרש כדי לייצר ATP בגלוקוז אין מספיק אנרגיה ולכן מתבזבז ATP פוטנציאלי ובשומן יש יותר מידי אנרגיה ולכן צריך לשחרר את האנרגיה על ידי UCP. המולקולה היחידה שהאנרגיה שלה עומדת בתנאים המתאימים בדיוק של האנרגיה החופשית של ייצור ATP היא beta-hydroxybutyrate וזה מסביר את הפוטנציאל הנמוך במיטוכונדריה בעקבות שימוש בקטונים כמקור אנרגיה. מתוך המאמר:

שמני זרעים מזוקקים

שמני זרעים מזוקקים כמו שמן קנולה, תירס, חמניות, ענבים וכו׳ שהינם מורכבים בעיקר מחומצות שומן רב בלתי רוויות (PUFA) משפיעים על היחס F/N בצורה שונה מאשר חומצות שומן רוויות. כמות הקשרים הכפולים בשרשראות השומן ישפיעו על היחס F/N כאשר ככל שחומצות השומן רוויה יותר כך היחס גבוה יותר. קשרים כפולים לא מספקים FADH2 ולכן PUFA גורם לירידה ביחס F/N שמוביל לירידה בכמות הROS ובסופו של דבר לרגישות לאינסולין גבוהה יותר.

הדגמה לחומצת שומן לא רוויה palmitoleic acid:

השוואה של חומצות שומן שונות ויחס הF/N שלהם, שמני זרעים מזוקקים עשירים בעיקר בlionleic acid:

הבעיה עם שמני זרעים מזוקקים היא שהם יוצרים באופן יחסי רגישות לאינסולין בתאים כך שהתא אינו מייצר מספיק ROS לחסימת כניסה של אנרגיה נוספת אם זה בצורה גלוקוז או חומצות שומן. כאשר אנו בתזונה מערבית מודרנית מערבבים שמני זרעים ביחד עם PUFA אנו מכניסים את אותם 9 קלוריות משומן שיש בגרם שומן אך אנו לא מייצרים תנגודת אינסולין מספיק חזקה בתא דבר הגורם לכניסה עודפת של סוכר לתא ועומס על המיטוכונדריה כך שהיא נהרסת, יש דלקתיות והתא בסוף מת כפי שהודגם בהשילוב המזיק של שומנים רב בלתי רווים עם גלוקוז גבוה בדם.

הדגמה של קצרה על השילוב המזיק של שומן וגלוקוז בתא:

במספר מחקרים גדולים שבהם נעשה ניסיון להחליף שומן רווי בשמני זרעים מזוקקים לא נמצא ייתרון לשמני זרעים מזוקקים ואף חסרון כך שהם הובילו לתמותת יתר בצורה כזאת שהמחקרים הופסקו באמצע ונקברו כפי שאני מפרט בהמחדל והטיוח של מחקר מינסוטה.

שמני זרעים מזוקקים מייצרים עודף PUFA בתאים כך שהם גורמים הרס למיטוכונדריה דרך הפרת הבקרה של היחס F/N ויצירת רגישות לאינסולין מוגברת בסביבה עשירה באנרגיה, הריסת ההממברנה של התאים דרך 4-HNE ופגיעה בCardiolipin על ידי רגישות יתר לחמצון ופגיעה בתפקוד המיטוכונדריה.

פירוק חומצות שומן רב בלתי רוויות כך שהן מייצרות רדיקלים שפוגעות בתא:

הרצאה של Dr. Michael Eades שמסבירה את הקשר בין PUFA לתיאורייה הקינטית של FADH2/NADH:

מיטוכונדריה והסתיידות עורקים

תנגודת אינסולין מקושרת למחלות לב. רמת הסתיידות העורקים (שניתנת למדידה) עולה ככל שתנגודת האינסולין יותר חריפה. זהו הפרמטר בעל הקורלציה החזקה ביותר לחיזוי הסיכון להתקף לב [24, 25]. בפוסט Joseph Kraft תנגודת אינסולין על פי מתואר כיצד על פי עשרות אלפי בדיקות שנעשו על אנשים מי שיש לו התקף לב והוא לא סוכרתי פשוט עדיין לא מאובחן. או כמו שקראפט אמר: “אתם טוענים שיש אנשים שקיבלו התקף ואינם סוכרתיים? תראו לי אותם”.

התמונה מתוך הבלוג של ivor בנוגע למקור [24].

כמו שראינו תנגודת אינסולין קשורה לROS מוגבר במיטוכונדריה אך מה הקשר לסידן? בתוך המיטוכונדריה יש יוני סידן בעלי מספר תפקידים. כאשר יש ROS גבוה נפתח במיטוכונדריה מעבר הנקרא MPTP – permeability transition pore. פתיחת מעבר זה כתוצאה מROS עושה נזק בלתי הפיך למיטוכונדריה וגורמת למוות התא [20, 26].

“Under physiological condition, the mitochondrial inner membrane is almost impermeable to metabolites and ions, however, under conditions of high matrix [Ca2+], especially when associated with enhanced ROS production, high phosphate and low adenine nucleotide concentrations, a non-specific pore opens which allows free passage of any molecules of <1.5 kDa, thus disrupting the permeability barrier of the inner mitochondrial membrane. This leads to the disruption of ionic homeostasis and uncoupling of oxidative phosphorylation causing irreversible damage to mitochondria, resulting in necrotic cell death“

“Oxidative stress promotes mitochondrial Ca2+ overload and the opening of the mitochondrial permeability transition pore, leading to the release of mitochondrial pro-apoptotic proteins into the cytosol that initiate the intrinsic cell death pathway“

האם ייתכן שהצטברות הסידן בעורקים היא כתוצאה ממוות תאי העורקים ושחרור הסידן מהמיטוכונדריה בקצב העולה על קצב הפינוי? ראינו את הקשר בין תנגודת אינסולין לכמות הסידן בעורקים, אני לא אתפלא אם אכן המנגנון הקושר בין אינסולין לסידן בעורקים עובר דרך ROS וMPTP.

למה ניורונים לא משתמשים בשומן לאנרגיה?

ניורונים לא משתמשים בשומן כמקור אנרגיה למרות שהם צרכני אנרגיה גדולים [41]. בשומן יש פי 2.2 אנרגיה מבגלוקוז אז מדוע הניורונים לא משתמשים בשומן כמקור אנרגיה? על פי התיאוריה הקינטית ויחסי F/N הסיבה שהניורונים לא משתמשים בשומן הוא היחס F/N הגבוה משומן שבעקבותיו יש כמות גדולה של ROS. ניורונים הם תאים שלא מוחלפים בקלות ולכן הם צריכים לפעול בסביבה עם יחס F/N כמה שיותר נמוך כך שכמות הROS תיהיה מינימלית ואיתו נזק מינימלי לתא.
אנו יודעים שבתזונה קטוגנית המוח יכול להשתמש בעד כשני שליש מהאנרגיה שלו מקטונים. מה היחס F/N של קטונים בשימוש במוח? היחס של F/N של Acetoacetate הוא 0.333 (2/6) והיחס של beta-hydroxybutyrate הוא 0.286 (2/7). כשמחשבים את היחס של הקטונים במוח עם החלק היחסי של גלוקוז מגיעים שמיחס F/N של 0.2 עבור גלוקוז בלבד עולים ל0.263 [9] שזוהי עלייה של 30% אך נמוך בהרבה מיחס של 0.5 במצב חמצון שומן. כאשר לוקחים בחשבון את הירידה ברמות הROS בתזונה קטוגנית במוח כפי שראינו מהמחקרים שהזכרתי לגופי קטון יש השפעה של הורדת יחס F/N במוח ושמירה על הניורונים .

סיכום

בסקירה זו על הקשר בין אינסולין למיטוכונדריה ניתן לקבל הבנה על תהליכים פיזיולוגים שלא היה ניתן להסביר באמצעות הסתכלות על המערכת ההורמונלית בלבד. יש קורלציה חזקה בין תנגודת אינסולין לתת פעילות של המטיכונודריה ולכן מבחינה קלינית יותר נוח למדוד תנגודת אינסולין אך הסיבה השורשית לתנגודת היא תת פעילות של המיטוכונדריה. במקור [2] יש משפט שמסכם את כל הפוסט במשפט אחד:

“In the latter, enhancement in mitochondrial oxidant production in response to excess fuel relative to demand is viewed as an underlying cause of the development of IR in skeletal muscle”

במילים פשוטות: עודף דלק “רע” במיטוכונדריה גורם לתנגודת אינסולין.

מה זה אותו דלק רע? דלק רע זה דלק שיגרום ליצירת ROS בכמות גבוהה יותר ממה שהנוגדי חמצון והמנגנונים הנוספים שמטפלים בROS בתא מסוגלים להתמודד איתו. דלק זה הוא שילוב של גלוקוז וחומצות שומן ביחסים לא טובים.

מה קורה כשאוכלים ארוחה עם שומן וגלוקוז? ריכוז הגלוקוז וחומצות השומן עולה בדם. השומן נכנס לשימוש כאנרגיה בתא -> מעלה יחס F/N -> מעלה ROS -> תנגודת אינסולין בתא -> פחות גלוקוז נכנס לתא.

את העלייה בגלוקוז כתוצאה מעודף אנרגיה בתא על ידי יצירת H2O2 אפשר לראות גם כן במחקר [31].  אפשר לראות בגרף את כמות הH2O2 בתאים מהשרייה שלהם בתמיסות שונות. תמיסה עם גלוקוז בלבד, תמיסה עם שומן ושילוב של השתיים (בריכוזים פיזיולוגיים). בתמיסה של GLC + PA אכן רואים עלייה גדולה יותר בH2O2 בהשוואה לכל דלק בנפרד.  בנוסף הראו את הנזק למיטוכונדריה כתוצאה משילוב של השתיים.

ריכוז הגלוקוז בדם מווסת בצורה הדוקה ובערכים גבוהים מהווה סכנת מוות לכן הגוף עושה מה שנחוץ כדי “להפטר” מהגלוקוז. אחת הדרכים להפטר ממנו היא על ידי דחיפתו לתאים כאנרגיה על ידי אינסולין. אך מכיוון שיצרנו תנגודת אינסולין בתאים מהשומן יש צורך בכמות גדולה של אינסולין כדי לדחוף את הגלוקוז לתאים. מה יקרה כשנדחוף את הגלוקוז לתא בכל זאת? נקבל הצטברות NADH בקומפלקס I -> עלייה בקצב RET -> עלייה בROS -> תנגודת אינסולין חזקה יותר. בצורה זו מתקיים המשוב החיובי של תנגודת אינסולין כך שהיא מוגברת עם הזמן. המיטוכונדריה ניזקת כך שקומפלקס I מאבד מהפעילות שלו והיכולת לשרוף גלוקוז יותר נפגם עוד יותר. המחזוריות הזאת לאורך זמן בלי מובילה לתסמונת מטבולית וכל המחלות המטבוליות שאנו מכירים.

הסתכלות על תת פעילות ונזק למיטוכונדריה כשילוב של דלק “רע” לתא מסביר מדוע סוכר נתפס כגורם למחלות מטבוליות. מהנדסים יגידו שסוכר זה קירוב מעולה לסיבת היווצרות תנגודת אינסולין ומדענים יגידו שזה נכון אבל לא מדוייק.
יש הרבה מאמרים שקושרים בין תנגודת אינסולין לכל מיני גורמים נוספים. משמנים צמחיים, ספורט, זיהום אוויר וחוסר שינה. במידה ונסתכל על תנגודת אינסולין כתת פעילות של המיטוכונדריה נוכל להסביר את אותם הגורמים הנוספים המגבירים את התנגודת אינסולין בנוסף לסוכר. לפי דעתי במידה והמאמרים שמקשרים תנגודת אינסולין לגורמים שונים היו מודדים את הפעילות של המיטוכונדריה הם היו מוצאים שככל שהתופעה שהם בדקו גורמת לתנגודת חזקה יותר כך גם יורדת הפעילות של המיטוכונדריה.

ניסיתי לעשות את הקישורים בין ההבנה שלי על פעילות של המיטוכונדריה לתזונה קטוגנית ומטבוליזם. כמו שכבר ציינתי בהתחלה ייתכן שאני שוגה בניתוח שלי אך ההיגיון הפיזילוגי מבוסס. בהרבה מאמרים שקראתי מציינים תופעות שונות במיטוכונדריה ואז: “… אך המנגנון אינו ברור ויש לחקור אותו”. התחום הזה של תת פעילות של מיטוכונדריה, ROS ואינסולין נמצא במחקר מתמיד. המאמרים הכי עדכניים וטובים בנושא הם מקורות 2 ו9 כאשר מאמר 9 מדבר ישירות על התיאורייה הקינטית של F/N. ההסתכלות על מחלות מטבולויות כתת פעילות של המטיכונדריה יכול להוביל לתובנות נוספת מעבר להסתכלות על מחלות מטבוליות כתנגודת אינסולין בלבד.

השפעה של סוגי דיאטות שונות

במאמר סקירה [42] על הפיזיולוגיה של המיטוכונדריה נעשית השוואה של סוגי דיאטות שונות על פרמטרים חשובים של המיטוכונדריה כמו fussion וfission. המאמר אומנם עוסק בעיקר בתוצאות מעכברים אך הכיוון ברור ומסוכם בטבלה הבאה:

הקשר למעי ודלקתיות

חיידקים מסוימים מסוג Gram-negative במעי הדק מכילים מעטפת תאית הנקראת LPS (שם מלא lipopolysaccharide) אשר בעת חדירה לגוף יוצרים תגובה דלקתית חזקה [34-35]. למעשה במחקרים רבים כאשר רוצים לייצר תגובה דלקתית בתאים חושפים אותם לLPS, זוהי שיטה מקובלת. Escherichia coli החיידקים מהם מגיע הLPS משגשגים על פחמימות פשוטות [36], כאשר ככל שהזמינות של הפחמימות גדולה יותר קרי הן דחוסות יותר החיידקים משגשגים יותר. כאשר LPS מגיע לתא עם מגיב עם TLR4 דבר המפעיל שרשרת של תגובות דלקתיות דרך Hif-1α וER stress ליצירת עודף ROS בתא [40-39].

למרות שריכוז הLPS עולה עם צריכת הפחמימות הפשוטות על מנת שהוא ייכנס לגוף הוא עדיין צריך לעבור את דופן המעי. מערכת ההסעה של LPS לתוך הגוף מסתמכת על חומצות שומן ארוכות (Chylomicrons) ומערכת הלימפה [37-38]. כאשר שומן נספג במעי נספג ביחד איתו גם LPS שגורם לתגובה דלקתית בשומן הפנימי ובהמשך בשאר הגוף. כאשר מורידים את השומן התזונתי לכמויות מאד נמוכות כמו שתואר בפוסט ייתכן שזה מספיק נמוך כדי לא להסיע LPS לגוף בכמויות כאלה שייגרמו לתגובה דלקתית ותנגודת אינסולין. אחת האפשרויות לכך היא שעם העלייה בשומן התזונתי, אפילו בכמות קטנה, הדיאטה נכשלת. כמו כן יש אחוז לא מבוטל של אנשים שכן נכשלים על התזונה מה שמראה על חדירות במעי למרות שאין שומן תזונתי.

הערה: אני יודע שמקריאה ראשונה הרבה דברים לא ברורים (במיוחד למי שאין רקע בביוכימיה) לכן אני ממליץ למי שמתעניין לקרוא את הפוסט שוב, הדברים ניהיים הרבה יותר מובנים בקריאה שנייה.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: מדידת מצב מטבולי באמצעות המיטוכונדריה.

מקורות

[1] – David E. Kelley, Jing He, Elizabeth V. Menshikova and Vladimir B. Ritov (2002) Dysfunction of Mitochondria in Human Skeletal Muscle in Type 2 Diabetes. link.

[2] – Sergio Di Meo, Susanna Iossa and Paola Venditti (2017) Skeletal muscle insulin resistance: role of mitochondria and other ROS sources. link.

[3] – William I. Sivitzcorresponding author and Mark A. Yorek (2010) Mitochondrial Dysfunction in Diabetes: From Molecular Mechanisms to Functional Significance and Therapeutic Opportunities. link.

[4] – Jeong-a Kim, Yongzhong Wei, James R. Sowers (2008) Role of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance. link.

[5] -Kitt Falk Petersen, M.D., Sylvie Dufour, Ph.D., Douglas Befroy, Ph.D., Rina Garcia, B.A., and Gerald I. Shulman, M.D., Ph.D. (2004) Impaired Mitochondrial Activity in the Insulin-Resistant Offspring of Patients with Type 2 Diabetes. link.

[6] -Igor A Pomytkin (2012) H2O2 Signalling Pathway: A Possible Bridge between Insulin Receptor and Mitochondria. link.

[7] -Sue Goo Rhee, In Sup Kil (2016) Mitochondrial H2O2 signaling is controlled by the concerted action of peroxiredoxin III and sulfiredoxin: Linking mitochondrial function to circadian rhythm. link.

[8] – Dave Speijer (2010) Oxygen radicals shaping evolution: Why fatty acid catabolism leads to peroxisomes while neurons do without it. link.

[9] – Dave Speijer (2016) Being right on Q: shaping eukaryotic evolution. link.

[10] – Guarás A, Perales-Clemente E, Calvo E (2016) The CoQH2/CoQ Ratio Serves as a Sensor of Respiratory Chain Efficiency. link.

[11] -Giuseppe Paradies, Giuseppe Petrosillo, Marilva Pistolese, Francesca Maria Ruggiero (2002) Reactive oxygen species affect mitochondrial electron transport complex I activity through oxidative cardiolipin damage. link.

[12] – Dave Speijer (2014) Reconsidering ideas regarding the evolution of peroxisomes: the case for a mitochondrial connection. link.

[13] – P. JEŽEK, M. ŽÁČKOVÁ, M. RŮŽIČKA, E. ŠKOBISOVÁ, M. JABŮREK (2004) Mitochondrial Uncoupling Proteins – Facts and Fantasies . link.

[14] – Susanne Neschen, Yvonne Katterle, Julia Richter (2008) Uncoupling protein 1 expression in murine skeletal muscle increases AMPK activation, glucose turnover, and insulin sensitivity in vivo . link.

[15] – BARBARA CANNON, JAN NEDERGAARD (2004) UBrown Adipose Tissue: Function and Physiological Significance . link.

[16] – Harper JA, Dickinson K, Brand MD.
(2004) Mitochondrial uncoupling as a target for drug development for the treatment of obesity . link.

[17] – Rachel J. Perry, Dongyan Zhang, Xian-Man Zhang,2 James L.
Boyer, Gerald I. Shulman (2015) Controlled-release mitochondrial protonophore reverses diabetes and steatohepatitis in rats . link.

[18] – Sullivan PG, Rippy NA, Dorenbos K, Concepcion RC, Agarwal AK, Rho JM (2004) The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity. link.

[19] – Kevin D Hall (2016) Energy expenditure and body composition changes after an isocaloric ketogenic diet in overweight and obese men. link.

[20] – Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Ruggiero FM (2009) Role of cardiolipin peroxidation and Ca2+ in mitochondrial dysfunction and disease. link.

[21] – Bough KJ, Wetherington J (2006) Mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet. link.

[22] – Kim DY, Davis LM, Sullivan PG (2007) Ketone bodies are protective against oxidative stress in neocortical neurons. link.

[23] – Julie B. Milder, Ph.D. and Manisha Patel, Ph.D. (2012) Modulation of oxidative stress and mitochondrial function by the ketogenic diet. link.

[24] – Erbel R, Lehmann N (2014) Progression of coronary artery calcification seems to be inevitable, but predictable – results of the Heinz Nixdorf Recall (HNR) study. link.

[25] – Gian Paolo Fadin (2007) PThe good and the bad in the link between insulin resistance and vascular calcification. link.

[26] – Nicolas Demaurex, Manon Rosselin (2017) Redox Control of Mitochondrial Calcium Uptake. link.

[27] – Richard L. Veech (2005) The Determination of the Redox States and Phosphorylation Potential in Living Tissues and Their Relationship to Metabolic Control of Disease Phenotypes. link.

[28] – Daniel J Fazakerley (2018) Mitochondrial CoQ deficiency is a common driver of mitochondrial oxidants and insulin resistance. link.

[29] – Adam J. Trewin (2017) Acute exercise alters skeletal muscle mitochondrial respiration and H2O2 emission in response to hyperinsulinemic-euglycemic clamp in middle-aged obese men. link.

[30] – Brief episode of STZ-induced hyperglycemia produces cardiac abnormalities in rats fed a diet rich in n-6 PUFA, Sanjoy Ghosh, 2004. link.

[31] – Proinflammatory NFkB signalling promotes mitochondrial dysfunction in skeletal muscle in response to cellular fuel overloading, Raid B. Nisr, 2019. link.

[32] – Ceramides in insulin resistance and lipotoxicity, Scott A.Summers, 2006, link.

[33] – Obesity-Induced CerS6-Dependent C16:0 Ceramide Production Promotes Weight Gain and Glucose Intolerance, Martin Krönke, 2014. link.

[34] – TLR4 links innate immunity and fatty acid–induced insulin resistance, Jeffrey S. Flier, 2006. link.

[35] – A guide to immunometabolism for immunologists, Jeff Rathmell, 2016. link.

[36] – The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates, Michiel Kleerebezem , 2012. link.

[37] – Lipopolysaccharide (LPS)-Binding Protein Mediates LPS Detoxification by Chylomicrons, Wim A. Buurman, 2003. link.

[38] – Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides, Erik Eckhardt, 2008. link.

[39] – A.Celada (2017) Chapter One – Macrophages and Mitochondria: A Critical Interplay Between Metabolism, Signaling, and the Functional Activity. link.

[40] – Pyruvate Kinase M2 Regulates Hif-1α Activity and IL-1β Induction and Is a Critical Determinant of the Warburg Effect in LPS-Activated Macrophages, Luke A.J. O’Neill, 2015. link.

[41] – Why does brain metabolism not favor burning of fatty acids to provide energy? – Reflections on disadvantages of the use of free fatty acids as fuel for brain, Peter Schönfeld, 2013. link.

[42] – The impact of diet upon mitochondrial physiology (Review), Demetrios Kouretas, 2022. link.

[43] – Greater reliance on glycolysis is associated with lower mitochondrial substrate oxidation and insulin sensitivity in infant myogenic MSCs
2023. link.