כשאינסולין מופרש מהלבלב הוא אינו הולך אל זרם הדם הכללי ישירות אלא עובר קודם דרך הכבד ב”כביש מהיר” המחבר בין הלבלב לכבד שנקרא וריד שער הכבד (portal vein) שם הוא עובר דילול ויוצא אל זרם הדם הכללי. מה שאנחנו מודדים בזרם הדם הכללי הוא למעשה שבריר מכמות האינסולין המקורית שהופרשה. הכבד מנקה 80%(!) מהאינסולין שהופרש במקור [1] כך שהריכוז שלו בפועל בגוף הוא 1%~ ממה שעבר דרך וריד שער הכבד [1] זה הבדל של שתי סדרי גודל ובמונחים הנדסיים זה הבדל גדול מאד. הפיזיולוגיה מאחורי מנגנון הניקוי הזה מקושרת לתנגודת אינסולין [2] והבנה שלו יכולה להסביר ולנבות בעיות מטבוליות.
מסלול האינסולין
לפני שהאינסולין עובר אל מחזור הדם הכללי הוא עובר דרך הכבד. כפי שהסברתי בפוסט קודם יש לאינסולין מחזוריות בשחרור שלו (אני ממליץ לקרוא את הפוסט הזה לפני שממשיכים לקרוא את הפוסט הנוכחי). המחזוריות הזאת מתנהגת כמו פונקציית גל עם פיק ומינימום. הריכוז בפיק יכול להגיע לערכים של 1000-5000 pmol\l לשם השוואה הערכים שתמדדו בדם ההיקפי יהיו 1%~ מזה ואף פחות מזה. כמות האינסולין שמנוקה בכבד היא פרופורציונלית לריכוז האינסולין שמגיע לכבד זאת אומרת שהריכוז הסופי שמגיע לזרם הדם הכללי שואף להשמר יחסי לפיק של האינסולין מהכבד [1]. כפי שאפשר לראות הכמות האבסולוטית של ניקוי האינסולין עולה אבל האחוז כמעט ולא כל זאת תחת העמסת סוכר.
הכמות המנוקה מקושרת לפיק של האינסולין על פי המחזוריות שלו. ככל שהפיק יותר גבוה האחוז המנוקה יותר גבוה. כפי שכתבתי בפוסט על המחזוריות של האינסולין אצל סוכרתיים המחזורים פחות מסודרים ועם פיקים יותר נמוכים.
“The fact that absolute insulin clearance increases with insulin concentration(6,31) agrees with the present observations that the liver clears larger insulin secretory bursts to a greater extent than smaller insulinpulses, given that at least 70% of insulin secretion is pulsatile. In addition, analyses based on direct portal-vein catheterization established an ∼100-fold higher amplitude of insulin concentration oscillations in the portal vein than in the peripheral circulation in humans”
בגרפים הבאים ניתן לראות את הקורלציה בין ניקוי האינסולין בכבד למדדים השונים. כמו כן ניתן לראות את ההשפעה על ריכוז האינסולין בוריד שער הכבד ובמחזור הדם ההיקפי [1].
הקשר לתנגודת אינסולין
במספר מחקרים [2-3] ניתן לראות את הקשר בין יכולת הניקוי של אינסולין בכבד לתסמונת המטבולית. יכולת הניקוי של אינסולין בכבד היא בעלת קורלציה משמעותית לפרמטרים של התסמונת המטבולית. HIC זה Hepatic insulin cleaners. כאשר השתמשו ב2 שיטות על מנת להעריך את יכולת הניקוי של האינסולין. כפי שאפשר לראות מתקבלת קורלציה שלילית בין יכולת הניקוי לתסמונת המטבולית [2].
ההשוואה ב[2] נעשתה על אנשים שבהגדרה הם עם תסמונת מטבולית מול אנשים בריאים אבל גם כאשר עושים השוואה על אנשים בריאים כפי שעשו ב[3] ניתן לראות שיכולת הניקוי חוזה פרמטרים מטבוליים שליליים. האינסולין בצום אצל האנשים אלו היה די דומה ונמוך על אזור ה5~ ולמרות זאת הם חולקו לשתי הקבוצות על פי יכולת ניקוי האינסולין שלהם. אחד הפרמטרים למשל שהיה שונה אצלהם הוא כמות השומן הפנימי. למרות שבזמן העמסת הסוכר ומדידת התנגודת אינסולין לא נראה שינוי בצריכת הסוכר בשרירים של הנבדקים ריכוז האינסולין ויכולת הניקוי היו שונים [3].
“In conclusion, in non-obese apparently healthy Japanese men, low MCRI was associated with impaired muscle insulin sensitivity, lower fitness level and increased adiposity. However, the Rd level was maintained during glucose clamp test through elevated steady state serum insulin, and there was no increase in cardiometabolic risk factors. These data suggest that in non-obese apparently healthy men, low MCRI could be viewed as an early change observed with modest insulin resistance and could be a compensatory phenomenon to maintain glucose uptake and metabolic status in the face of slightly impaired insulin sensitivity in muscle. However, which of the two factors occurs first, insulin resistance or decreased insulin clearance, is a question that requires further longitudinal studies.”
מה שהחוקרים מעלים כשאלה הוא האם מגבלה ביכולת הניקוי של אינסולין מהווה בעיה ראשונית לתסמונת מטבולית או שזה כתוצאה ממנה? ייתכן שנתון זה מתחבר לפוסט על האם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן בו מוצג הרעיון של גבול יכולת אחסון השומן אישית. כאשר רקמת השומן אינה מתפקדת כראוי יש צורך בריכוז אינסולין גבוה יותר על מנת לשמור על הליפוליזה בשליטה זאת כדי למנוע שטף שומן גדול בדם שעלול להוביל לרמות אנרגיה גבוהות מדי בתאים. רמות נמוכות של ניקוי אינסולין בכבד מצביע על כך שהגוף צריך את ריכוזי האינסולין הגבוהים כדי לאזן את המטבוליזם ולכן זה יכול להחשיד על בעיה ברקמת השומן. כפי שהודגם יש קורלציה בין יכולת הניקוי האינסולין לפרמטרים של התסמונת המטבולית ויש תיאוריה על המנגנון הפיזיולוגי ביניהם כי שהוסבר ולכן סביר שיש קשר חשוב בין יכולת ניקוי האינסולין בכבד לבריאות מטבולית.
אחת השאלות המעניינות זה מדוע הלבלב מפריש כל כך הרבה אינסולין כדי שבסוף רובו המוחלט ינוקה בכבד. ייתכן שנדרש ריכוז גבוה של אינסולין על מנת להפעיל תהליכים מסויימים בכבד ייתכן שזהו מנגנון הגנה של הגוף מריכוזים גבוהים ורגולציה שהתפתחה עם הזמן. מה שאפשר לראות מהתופעה הזאת שהזרקת אינסולין לזרם הדם ההיקפי אם זה בגלל סכרת סוג 1 או 2 אינה מחקה את ההתנהגות הטבעית של אינסולין בגוף. הכבד אינו מרגיש את הריכוז הגבוה של האינסולין כפי שקורה בטבעיות ואין את המחזוריות המאפיינות שחרור בריא.
מקורות
[1] – Pulsatile Insulin Secretion Dictates Systemic Insulin Delivery by Regulating Hepatic Insulin Extraction In Humans, Juris J. Meier, 2005. link.
[2] – Hepatic Insulin Clearance Is Closely Related to Metabolic Syndrome Components, Juris J. Olga Pivovarova, 2013. link.
[3] – Correlates of insulin clearance in apparently healthy non-obese Japanese men, Hideyoshi Kaga, 2017. link.