פריטין

פריטין (Ferritin) הינו מדד לכמות הברזל בגוף שמקושר לדלקתיות [1]. מה הוא פריטין ואיך קשור לדלקתיות? בפוסט הזה אנסה לסקור את המידע שיש לנו בנושא.

רמת הפוסט: מתקדם.

מהו פריטין

פריטין הינו קומפלקס חלבוני המורכב ממספר היחידות כך שהוא יוצר כלוב שבתוכו הוא מאחסן אטומי ברזל. הפריטין מאחסן אטומי ברזל בדרגת חמצון ⁺Fe³ שהוא הצורה הלא פעילה כימית של הברזל בתא בניגוד לדרגת החמצון ⁺Fe² שבו מצוי ברזל בתאים כשהוא פעיל. המטרה של הפריטין עם האבחנה שהוא גורם לאי פעילות של הברזל היא למנוע מהברזל להגיב בתא וליצור רדיקלים חופשיים מסוכנים (ROS). הפריטין מצוי בעיקר במקרופאג׳ים (תאים של מערכת החיסון) אך גם בדם.

תיאור המבנה והאחסון של ברזל בפריטין:

תפקיד הפריטין

כפי שהוסבר בקצרה תפקיד הפריטין הוא לאגור ברזל עודף בתא. ברזל בתא נמצא בריכוזים של 6–16 μM כאשר בריכוזים גבוהים יותר הם יכולים לייצר רדיקלים חופשיים (ROS) שפוגעים התא [2]. תאי הדם האדומים מכילים את רוב הברזל שמסתובב בגוף בצורה של המוגלובין (hemoglobin) תאי מערכת החיסון מאקרופאג׳ים מסוג Mø ממחזרים את הברזל שנמצא בתאי הדם האדומים כאשר הם מגיעים לסוף החיים שלהם. הרוב המוחלט של השימוש בברזל בגוף הוא ממחזור כך שאנו צריכים רק 1-2 מ״ג של ברזל תזונתי ביום עקב כך שלגוף כמעט ואין דרכים להוציא ברזל שנכנס לגוף חוץ מדימום וכמות מועטה של תאים מתים שיוצאים מהגוף דרך העור והמעיים.

מאגרי הברזל העיקריים בגוף [4]:

מחזור הברזל בגוף דרך תאי הדם האדומים, למקרופאג׳ים ובחזרה לתאי הדם האדומים [3]:

כאשר יש הצטברות יתר של ברזל חופשי במקרופאג׳ים יש אות לפריטין להתחיל לצבור את הברזל העודף ואנו רואים זאת עם העלייה של ריכוזי הפריטין בדם. אך מדוע שריכוזי הברזל יתחילו לעלות במקרופאג׳ים? אחת הסיבות היא דלקתיות ו\או זיהום.

רגולציה של ברזל

רמות הברזל החופשיות בדם מווסותות באדיקות דרך חלבון בשם Hepcidin אשר הוא משפיע ישירות על ספיגת הברזל במעי ובכך מווסת את רמות הברזל בדם [4]. אחד מן התפקידים הנוספים שלו הוא להוריד את רמות הברזל בחופשי בגוף דרך מניעת יציאת ברזל מאותם מקרופאג׳ים שאספו את הברזל מתאי הדם האדומים. המנגנון הוא דרך מנגנון היציאה היחיד הידוע לנו שיש לברזל מהתא FPN. רמות גבוהות של Hepcidin גורמות לירידה בפעילות שלו כך שהברזל נשמר בתאים.

“Hepcidin binds to and triggers FPN degradation (119), thus suppressing cellular Fe export and dietary Fe uptake, while retaining intracellular labile Fe systemically (119).”

הדגמה של ההשפעה של Hepcidin גבוה או נמוך על הספיגה של ברזל מהמעי ועל היציאה שלו מהמקרופאג׳ים מתוך [5]:

אם כך עד עכשיו הבנו שתפקיד הפריטין הוא לאחסן ברזל עודף בתא וברזל עודף בתא מתקבל כאשר יש רמות גבוהות של Hepcidin בדם, אך למה שיהיה רמות גבוהות של Hepcidin בדם?

ברזל וזיהומים

ברזל הינו יסוד חשוב כך שכל התאים חיים זקוקים לו כולל חיידקים שמגיעים מזיהומים אל הגוף. אחד ממנגוני ההגנה של הגוף נגד אותם זיהומים היא הורדת ריכוזי הברזל החופשי בדם כך שלזיהומים לא יהיה ברזל להשתמש בו. בתגובה לאיתות דלקתי רמות הHepcidin מזנקות דבר הנועל את הברזל במקרופאג׳ים, מוריד את הספיגה בדם וגורם לאנמיה חלקית. מצב זה אפילו מתואר בספרות כ“anemia of chronic disease” וכ״anemia of inflammation״ זאת מכיוון שהגוף ״מסתיר״ את מקורות הברזל שלו כך שאין מספיק לתאי הדם האדומים [5].

מתוך [2]:

״Higher ferritin levels are observed upon infection and result from intracellular Fe accumulation due to hepcidin‐mediated FPN degradation. This leads also to an increased intracellular labile iron pool, which usually accounts between 3% and 5% (6–16 μM) of the total Fe content 63. To prevent the deleterious effects of this accumulation, Fe is then transferred to specialized Fe‐neutralizing and storing ferritin nanocages 64. ״

מתוך [3]:

״The general strategy to restrict Fe access to extracellular pathogens consists in the retention of intracellular Fe by Mø leading to hypoferremia (Fig 2). This is achieved essentially by the induction of Fe import and retention mechanisms, coupled to suppression of cellular Fe export (Fig 2). Activated Mø can produce minute amounts of hepcidin in response to bacterial lipopolysaccharide (LPS) or cytokines, targeting FPN for proteolytic degradation״

חיידקים מנסים להשיג את הברזל כדי לשגשג. כדי להמחיש את החשיבות של ברזל למלחמה בפתגונים כאשר נותנים לילדים חולי מלריה תוספי ברזל אחוזי התמותה שלהם עולים משמעותית זאת משום שחיידקי המלריה משתמשים בברזל כדי לשגשג [6]. למרות שהגוף מנסה להחביא הברזל בתוך הפריטין ישנם חיידקים שבמירוץ החימוש האבולציוני פיתחו יכולות להשיג את הברזל מתוך הפריטין ולכן נחשבים מסוכנים יותר (מלריה ביניהם) [2].

התפקיד של Hepcidin בזיהומים שונים מתוך [5]:

דלקתיות

אחד מהcytoknes הפרו דלקתיים הינו IL-6 וLPS שדובר עליהם רבות בבלוג בפוסטים כמו: דלקתיות ברקמת השומן, על השומן הפנימי, דלקתיות ומחלות לב, אינסולין נמוך ועוד. מולקולות מסוג LPS מגיעות מהמעי, מגיבות עם קולטנים מיוחדים שלהם TLR4 ומייצרים תגובה דלקתית דרך IL-6 שגורם להפרשה של Hepcidin כפי שנבדק בתרביות תאים, עכברים ובני אדם [7].

בגרף הביטוי הגנטי של Hepcidin בתרבית תאים כאשר הוא נחשף לחומרים פרו דלקתיים שונים. ניתן לראות כיצד IL-6 מעלה את הביטוי הגנטי וכיצד חומר המנטרל את הIL-6 מוריד את ההשפעה של IL-6 על Hepcidin. מתוך [7]:

הזרקה של IL-6 במשך 3 שעות בלבד גרמה לעלייה משמעותית ברמות הHepcidin בשתן וירידה ברמות הברזל בדם אצל בני אדם [7]:

״within 2 hours after the infusion, urinary hepcidin levels were 7.5-fold higher on average than at 0 hours. After 24 hours, hepcidin concentrations declined toward baseline levels. Importantly, IL-6 infusion also caused a decrease in serum iron and transferrin saturation (Figure ​(Figure4,4, C and D). Two hours after the infusion, when hepcidin excretion was at its highest, serum iron decreased on average 34% and transferrin saturation decreased 33% in comparison to preinfusion values.״

שימוש בROS

אחת מהאפשרויות של הגוף למלחמה בפתגונים היא שימוש בעובדה שברזל מייצר ROS כדי להרוס את הפתוגנים. במצב זה המצב הדלקתי בתא שמופעל על ידי JNK  חוסם את ייצור הפריטין בדם הדבר הגורם לעלייה בריכוז הברזל והROS עד שהמקרופאג׳ מת והורס את הזיהומים שלידו עם ROS שמשתחרר [4].

מתוך [2]:

״One of the first mechanisms by which immune cells exert antimicrobial functions relies on an exacerbated ROS production and oxidative stress generation that ultimately kill microbes.״

סיכום

פריטין הינו חלבון שמטרתו מניעת ברזל מזיהומים בגוף. איתות דלקתי ייגרום לעלייה ברמות הפריטין בעקיפין ולכן משתמשים בפריטין בתור מדד לדלקתיות. מחלות מטבוליות המאופיינות בlow grade chronic inflammation שנמשך לאורך זמן רב [8]. לכן נצפה לראות ריכוזים גבוהים יותר של פריטין אצל אנשים עם תנגודת אינסולין ואכן זהו המצב [9]. ערכים מתחת ל150 ng/mL ייחשבו בטווח הסביר. מכיוון שלגוף יש בעיה להפטר מעודפי ברזל אם הייתה דלקת היסטורית שנפתרה ועדיין יש רמות פריטין גבוהות הדרך הטובה ביותר להוריד אותו הוא על ידי תרומת דם. יציאה של דם מהגוף זו הדרך הכי טובה שיש לנו כדי להוציא ברזל מהגוף.

לסיכום הקשר בין פריטין לדלקתיות הוא בכך שהגוף מנסה למנוע מפתגונים גישה לברזל וזה מתבטא בהסתרה שלו בתוך הפריטין.

הפוסט הבא שכדאי לקרוא: בדיקות דם ובריאות אופטימלית

מקורות

[1] – Hyperferritinemia and inflammation, Kate F Kernan, 2017. link.

[2] – Iron Metabolism and the Inflammatory Response, Ana C. Martins, 2017. link.

[3] – The Iron age of host–microbe interactions, Miguel P Soares, 2015. link.

[4] – Coupling Heme and Iron Metabolism via Ferritin H Chain, Raffaella Gozzelino, 2014. link.

[5] – Hepcidin and Host Defense against Infectious Diseases, Kathryn Michels, 2015. link.

[6] – Effect of Iron/Folic Acid Supplementation on the Outcome of Malaria Episodes Treated with Sulfadoxine-Pyrimethamine, Sunil Sazawal, 2014. link.

[7] – IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin, Elizabeta Nemeth, 2016. link.

[8] – Low-grade inflammation, diet composition and health: current research evidence and its translation, Anne M. Minihane, 2015. link.

[9] – Characteristics of hepatic insulin‐sensitive nonalcoholic fatty liver disease, Fumika Shigiyama, 2017. link.