רזה זה לא בהכרח בריא – על השומן שבפנים . 2,257 מילים

inside-fat

מקובל כיום להניח שמשקל גוף תקין הינו אינדיקציה לבריאות. הנחה זו מתבססת על כך שלאנשים בעלי עודף משקל יש בעיות בריאות שונות וסיכון מוגבר לחלות, לכן אם הינך רזה אתה כנראה בריא.
לרוב אנו מזהים אנשים בעלי עודף משקל על ידי המראה החיצוני שלהם שזהו למעשה השומן התת עורי. אך חוץ משומן תת עורי לגוף יש שומן סביב האיברים הפנימיים, בעיקר סביב הכבד. מה אם לאדם אין הרבה שומן תת עורי אך יש לו הרבה שומן סביב האיברים הפנימיים? אדם זה יראה חיצונית רזה אך בפנים הינו שמן, לאנשים כאלה יש כינוי TOFI – Thin outside fat inside. השמנה פנימית הינה אחת מן התופעות לוואי של התסמונת המטבולית ומהווה בעיה בריאותית רצינית כפי שאפרט בהמשך.

רמת הפוסט: מתקדם

הקדמה – אינסולין

אינסולין מהווה את אחד הגורמים המשפיעים ביותר על מסת תאי השומן שלנו (פוסט מפורט על כך: משקל והרכב גוף בתזונה קטוגנית) וגם על ייצור הסוכר בכבד (גלוקונאוגנזה) לכן כאשר יש אצל אדם תנגודת אינסולין תיהיה קורולציה חזקה בין השמנה לסכרת סוג 2 משום ששתי סימפטומים אלה נובעים מאותה בעיה [1-2].

Diabetes_Obesity

גרף זה לקוח מ[3]. בגרף זה ניתן לראות את הגורמים המשפיעים ביותר על סכרת סוג 2 כאשר BMI> 30 וWHO שזה waist hips ratio (היחס בין היקף המותן לירכיים) הם הגורמים בהם הסיכון לסכרת סוג 2 הוא הגבוה ביותר (בסוף המאמר ישנה הערה נוספת לגבי סכרת סוג 2 ומשקל גוף נמוך).
אך למרות ממצאים אלו ישנם אנשים רזים, אפילו רזים מאד עם תנגודת אינסולין (סכרת סוג 2 הינה למעשה תנגודת אינסולין חמורה) דבר שתחילה נראה כפרדוקס. כיצד יכול להיות שלאדם תיהיה תנגודת אינסולין מצד אחד ומצד שני שהוא יהיה רזה?
ההסבר לתופעה זו הוא לשגוף יש רקמות שומן מסוגים שונים בגוף. השומן התת עורי גורם לנו להראות “שמנים”, שומן זה נוטה להצטבר בעיקר בבטן (יותר אצל גברים) ובאגן ובירכיים (יותר אצל נשים). רקמת שומן נוספת נמצאת סביב האיברים הפנימיים, בעיקר סביב הכבד כאשר רקמה זאתי כמעט ואינה משפיע על המראה החיצוני. (הסבר נוסף לתופעה בפוסט בעיית תאי השומן הקטנים).

Two-kinds-of-fat

שומן פנימי

מהסבר קצר זה על סוגי השומן בגוף ניתן לשים לב שאדם יכול להיות בעל מסת שומן גדולה אך אין רואים אותה משום שהיא פנימית, בעיקר סביב הכבד. לסימפטום זה של שומן סביב הכבד יש שם נוסף, כבד שומני או באנגלית NAFL – non-alcoholic fatty liver. לכבד שומני יש קורולציה חזקה מאד עם תנגודת אינסולין כך ששתיהם הולכים ביחד בדיוק כמו השמנה תת עורית.

Fatty-Liver-Disease obese-heart

במחקר [4] שבדק תנגודת אינסולין, שומנים בכבד ופרמטרים נוספים נעשה על אוכלוסיה צעירה, בריאה, רזה, ללא מעשנים וללא פעילות ספורטיבית משמעותית כאשר מדגם הנבדקים חולק על פי מוצא אתני. בתוצאות המחקר ניתן לראות באופן מובהק שלקבוצה עם התנגודת אינסולין היה כבד שומני, משמע השמנה פנימית כול זאת למרות שהBMI של הקבוצה עם הכבד השומני היה זהה לשאר הקבוצות והם היו נראים רזים חיצונית. מקור הכבד השומני הוא באינסולין גבוה וצריכה מוגזמת של פחמימות כפי שאני מראה בפוסט טריגליצרידים, פחמימות ואינסולין.

 asian-indian-fatty-liver  asian-indian-fatty-liver

קורלציות למחלות ומוות

במחקר [5] נבחרו אנשים לא שמנים וללא סכרת לבדיקה של תנגודת אינסולין וכבד שומני. גם כאן הקורולציה בין השמנה פנימית (כבד שומני) לתנגודת אינסולין היא חיובית.

turkish-nafld

מחקר [6] נוסף המוצא קשר בין תסמונת מטבולית לכבד שומני.

במחקר [7] נבדק הקשר בין גאוט (מחלה הנובעת מתנגודת אינסולין) לבין השמנה פנימית ותסמונת מטבולית.
נעשתה השווה בין אנשים ללא גאוט לאנשים עם גאוט עבור פרמטרים שונים בגוף כאשר הפרמטר החשוב שעליו הסתכלו במחקר זה הוא נפח השומן הפנימי Visceral fat area כאשר השמנה משמעותית מוגדרת עבור Visceral fat obesity, VFA ≥100 cm^2.

gout-visceral-fat

השמנה פנימית משמעותית מעלה את הסיכון לגאוט כמעט פי 2 עבור מחקר זה, זהו הבדל משמעותי. כאשר אנו יודעים שישנו קשר בין גאוט לתסמונת מטבולית ולכן יש קשר בין השמנה פנימית לתסמונת מטבולית.
מסקנות המחקר מוצגות בצורה יפה מאד על ידי החוקרים:

“VFO (visceral fat obesity), as measured using BIA (bioelectrical impedance analysis), was observed more frequently in both obese and non-obese patients with primary gout compared with healthy controls. VFA (visceral fat area) was correlated positively with components of metabolic syndrome. Therefore, VFO might more properly represent metabolic derangement in patients with gout than general obesity. Future studies addressing whether the risk of gout can be reduced by monitoring and losing visceral fat will be promising”

כפי שהוצג השמנה כתוצאה מתנגודות אינסולין יכולה ללכת לשתי הכיוונים, פנימה והחוצא. אבל האם השמנה פנימית מהווה גורם סיכון? אנשים רזים חיצונית נחשבים בריאים אך האם אנשים רזים בעלי השמנה פנימית בעלי סיכון סיכון שונה למוות מאנשים עם השמנה חיצונית? האינטואיציה שלנו אומרת לנו שהאנשים הרזים יהיו עם סיכון מופחת למוות אבל המציאות מציגה מצב אחר.

במחקר [8] חולקו חולי סכרת סוג 2 (משמע בעלי תנגודת אינסולין) לקבוצות עם עבר של מחלות לב וללא עבר של מחלות לב כאשר נבדק מספר מקרי המוות הכללי ומהתקף לב בפרט. תוצאות המחקר מראות שלאנשים בעלי משקל גוף תקין (ללא השמנה חיצונית משמעותית) היה סיכון מוגבר למוות.

“Adults with normal weight at the diagnosis of T2DM have significantly higher mortality risk compared to those who are obese, with significant interactions between age, BMI and HbA1c. Elevated cardiovascular risk was not observed in normal weight patients without prior CVD.”

במחקר [9] נוסף נעשתה בדיקה דומה. מדגם של אנשים בעלי סכרת סוג 2 חולקו לקבוצות לפי הBMI שלהם. גם במחקר זה לא נמצא ייתרון משמעותי בסיכוי למוות עבור האנשים בעלי משקל הגוף התקין.

“Overweight or obese patients (BMI >25 kg/m²) had a higher rate of cardiac events (such as the acute coronary syndrome and heart failure) than those of normal weight (BMI, 18.5 to 24.9 kg/m²). However, being overweight (BMI, 25 to 29.9 kg/m²) was associated with a lower mortality risk, whereas obese patients (BMI >30 kg/m²) had a mortality risk similar to that of normal-weight persons. Patients with low body weight had the worst prognosis.”

שימו לב לשורה המודגשת, בהנתן סכרת סוג 2 הסיכוי למוות זהה עברו אנשים עם עודף משקל קיצוני לאנשים עם משקל גוף תקין.
ההנחה אותה אנו מבצעים שרזה = בריא אינה נכונה כאשר יש תסמונת מטבולית. השמנה פנימית היא גורם סיכון חשוב לא פחות מהשמנה חיצונית כאשר עקב חוסר היכולת לאבחן אותה בקלות אנו נוטים להתעלם ממנה. כולנו מכירים את החבר הזה שחי על פחמימות ובכול נשאר רזה אך האם הוא באמת “רזה”? חיצונית אולי כן אבל מה עם השמנה פנימית? מכיוון שהשמנה פנימית חמורה לא פחות מחיצונית חשוב לשים לב אליה כגורם סיכון משמעותי לא פחות מאשר השמנה חיצונית.
השמנה פנימית הינה סיפמטום, סימפטום של תנגודת אינסולין. לכן על מנת לטפל בהשמנה פנימית עלינו לטפל בתנגודת האינסולין וכיצד מטפלים בתנגודת אינסולין? תזונה קטוגנית.
כפי שהוצג במספר מאמרים בבלוג כולל במבוא תנגודת אינסולין נפתרת לגמרי על ידי יישום של תזונה קטוגנית לכן ניתן להבין שאצל אנשים המבצעים תזונה קטוגנית ויש להם בשל כך אינסולין נמוך לא תיהיה בעיה של השמנה פנימית. אך השמנה פנימית אינה רק עניין של תזונה וניתן להוריד אותה עוד יותר על ידי פעילות גופנית בעצימות גבוהה כמו אימוני כוח כפי שבלוג זה מקדם.

במחקר [10] נבדק הקשר בין אימונים בעצימות גבוהה (HIITׂ) לבין כבד שומני במחקר, a randomized controlled trial. הנבדקים ביצעו אימוני HIIT שלוש פעמים בשבוע למשך 12 שבועות כאשר נבדק אחוז השומן בכבד בתחילת הניסוי ובסופו.

“Relative to control, HIIT decreased liver fat (11±5% to 8±2% compared with 10±4% to 10±4% P=0.019), whole-body fat mass (35±7 kg to 33±8 kg compared with 31±9 kg to 32±9 kg, P=0.013)”

במחקר [11] לקחו אנשים שמנים ורזים (על פי קריטריון של BMI חבל שלא לפי קריטריון של אחוז שומן) ובדקו להם כבד שומני עם איזה שיטה שאמרו להיות חדישה מדויקת. התוצאות מראות שלא משקל הגוף הוא בקורולציה לכבד השומני בצורה הטובה ביותר אלא התנגודת אינסולין (על ידי מדד הHOMA-IR) וadiponectin (חלבון המופרש מרקמת השומן שבין היתר אחראי על איתות כמה מקום פנוי יש ברקמת השומן).

“HOMA-IR was significantly correlated with hepatic triglyceride content (r:0.76; p<0.0001). The lean-with-NAFLD group had significantly higher HOMA-IR (p<0.001) and lower serum adiponectin (p<0.05) than the overweight-without-NAFLD group. Insulin resistance was independently associated with NAFLD but not with waist circumference or BMI. Regression analysis showed hepatic triglyceride content to be the most important determinant of insulin resistance (p<0.01).”

IR_fatty_liver_012

שומן פנימי ודלקתיות

תיאוריה שמדברת על התקשורת בין השומן הפנימי (visceral fat) אל הכבד דרך וריד שער הכבד (portal vein).
התיאוריה אומרת שהחיבור הישיר בין הכבד לשומן הפנימי גורם לו להחשף לריכוזים גבוהים שונים של חומצות שומן וגורמין פרו דלקתיים. התיאוריה מסתמכת על מספר תצפיות:
מחקר מעניין שניסה לבודד משתנים עשה השתלת שומן פנימי בעכברים. לקחו מעכברים Epididymal fat (שומן פנימי סביב האשכים של העכברים איבר שטכנית לא קיים אצל בני אדם) ועשו מספר קבוצות של עכברים:
  • קבוצה אחת קיבלה השתלה אל השומן הבטני סביב המעיים.
  • קבוצה שנייה קיבלה את ההשתלה אל השומן התת עורי.
  • קבוצה שלישית קיבלה את גם לשומן הבטני וגם לתת עורי.
גורם משמעותי במחקר זה משאר המחקרים שנעשו בתחום זה שהם בדקו שהשומן שהם חיברו אל השומן הבטני מתנקז רק אל הportal vein, זה הרי מה שרוצים לבדוק. בבדיקות של תנגודת אינסולין העכברים עם ההשתלה בשומן הפנימי חוו ירידה משמעותית יותר ברגישות אינסולין. אלה שקיבלו בשומן הפנימי חוו עלייה ברגישות לאינסולין ושילוב של שתיהם השאיר אותם באותו מצב כמו הקבוצת ביקורת. מבחינת התוצאות של שאר הפרמטרים נראה שאין הבדל גדול למעשה ההבדל היחיד בין הקבוצות הוא בתנגודת אינסולין בכבד ועלייה בIL-6 גורם פרו דלקתי חזק.
ptx
כדי לבטל את הטענה שהתגובה הדלקתית היא עקב הניתוח (יש תמונות במחקר לבעלי לב חזק) קבוצת הביקורת גם כן עברה את אותו ניתוח רק בלי השתלה והשתמשו בעכברים עם השתקה של הגן שמייצר IL-6 בשומן וחזרו על הניסוי. אצל העכברים האלה אין שינוי בתנגודת אינסולין בכבד לכן אפשר לשייך את ההשפעה אל הדלקתיות. בדיקות של הנתונים בסירוקלציה הכללית מראות שאין שוני בין הקבוצות בIL-6 אבל עלייה של 70% בportal vein וזה מה שהמחקר הזה ניסה להראות. כמו כן עלייה גדולה במאקרופאג’ים.
“Furthermore, IL-6 plasma concentration was 50% greater in the portal vein than in systemic circulation in obese subjects, and portal vein IL-6 concentration correlated directly with systemic C-reactive protein concentrations (20). Accordingly, IL-6 expression in portal-transplanted adipose tissue and IL-6 levels in the portal vein of such transplanted mice were increased (Fig. 5A and B), whereas portal IL-6 concentration was not increased in caval-transplanted mice (supplementary Figure S2)”
מחקר [15] דומה נוסף עשה את הפעולה ההפוכה, הורידו שומן פנימי אצל עכברים כדי להחזיר פעילות של הכבד ותנגודת אינסולין.

“Intervention in NAFLD progression by removal of inflamed eWAT attenuates the development of NASH and reduces plasma levels of specific inflammatory mediators (cytokines and lipids). These data support the hypothesis that eWAT is causally involved in the pathogenesis of NASH.”

אחד מהגורמים לדלקתיות בשומן הפנימי הוא הקשר שלו אל מערכת הלימפה ומערכת החיסון. השומן הפנימי מתנהג כbuffer של מערכת החיסון דרך מערכת הלימפה. מערכת הלימפה משמשת לכניסה של שומנים לגוף מהמעי ולהובלה של מערכת החיסון. השומן הפנימי והמעי חולקים את אותה סירקולציה של מערכת הלימפה. במצבים של תנגודת אינסולין ומחלות מטבוליות מערכת הלימפה מראה פעילות גדולה יותר בשומן הפנימי מבשומן התת עורי וכמו כן פעילות מוגברת של מערכת החיסון [16 – 17].
מתוך [16]:
” We propose the diet-induced increase in the percent of dendritic cells and release of immune tolerance in the intestine causes immune cell expansion in the visceral lymph node. Here the visceral lymph node functions as a primary barrier that, in the case of HFD-induced inflammation, attempts to prevent the spread of regional pathogens and inflammatory stimuli.”
אחד מן המנגנונים שיכול להסביר את העלייה בפעילות מערכת החיסון במעי ובשומן הפנימי בפרט זה חדירה של גורמים פרו דלקתיים מסוג LPS דרך TLR4 שמוביל לתגובה דלקתית. על הקשר של TLR4 לדלקתיות אני מפרט לעומק בפוסט שומן רווי ותנגודת אינסולין.
הדגמה של המכינזם הדלקתי של LPS וTLR4 בשחרור גורם פרו דלקתי IL-1β מתוך [20]:
LPS_TLR4
ניתן לראות שהשתקה של TLR4 מבטל את ההשפעה הדלקית של LPS. במחקר [18] בדקו עכברים עם השתקה של LPS לעומת קבוצת הביקורת כך שאפשר לראות את מדדי הדלקתיות שונים לגמרי בין הקבוצות.
LPS_inf

מולקולות LPS מגיעות מהמעי הדק דרך חיידקים מסוג gram negtaive שמגשגים על סוכר פשוטים [19]. מערכת הספיגה לגוף שלהם תלויה במערכת הלימפה עם הספיגה של שומנים לגוף כפי שראינו מערכת הלימפה אכן בעלת פעילות מוגברת וחריגה בשומן הפנימי כתגובה לתזונה הגורמת לתנגודת אינסולין. מצב זה תוך בתיאוריה ששילוב של שומן ופחמימה (בעיקר מעובדת) גורם לתנגודת אינסולין כפי שמוסבר בפחמיתוזיס. הסבר מורחב על המעי והתפקיד שלו אפשר למצוא בהורמוני המעי ומזון מעובד.

ניתן לראות את השומן הפנימי כאיבר נוסף של מערכת החיסון. תפקיד השומן הפנימי שונה מהשומן התת עורי ולכן אנו רואים הבדלים בקורלציות לתחלואה. סביב הגורמת לדלקתיות במעי וחדירה של פתגונים תגרום לדלקתיות במעי שמשליך על כל הגוף והכבד בפרט עקב הקשר בישיר בין הכבד לשומן הפנימי דרך הportal vein.

סיכום וקריאה נוספת

לסיכום מראה חיצוני אינו אינדיקציה לבריאות. השמנה פנימית הינה חמורה ואף יותר מהשמנה חיצונית. שורש הבעיה בהשמנה פנימית וחיצונית הינו תנגודת אינסולין, השמנה פנימית וחיצונית הם רק סיפמטום של אותה בעיה. על מנת לשמור על הבריאות ומסת שומן תקינה (פנימית וחיצונית) יש למנוע תנגודת אינסולין על ידי תזונה קטוגנית ולהיות פעילים באופן עצים על ידי אימוני כוח.

לקריאה נוספת:
– המאמר ממנו נלקחה התמונה הראשית. Are you a Tofi? (That’s thin on the outside, fat inside).
– כתבה נוספת Thin and Type 2: Non-Obese Risk Factors for Developing Diabetes.
– כתבה נוספת Big Hips, Big Belly? It’s in Your Genes.

* הערה נוספת בקשר לסכרת סוג 2 ואנשים רזים. סכרת סוג 2 היא למעשה מצב קיצון של תנגודת אינסולין לכן היינו מצפים שבנוסף להשמנה הפנימית תיהיה גם השמנה חיצונית במצב זה עקב הריכוז המאד גבוה של האינסולין.

אך במצב בו יש סכרת סוג 2 ומשקל גוף נמוך לעיתים הסיבה לכך שלא משמינים בצורה משמעותית היא לקות בתפקוד של התאי בטא בלבלב. בתנגודת אינסולין הגוף צריך כול הזמן להעלות את ריכוז האינסולין בדם על מנת לגרום לתגובה ביולוגית בתא אך אם הריכוז המקסימלי של האינסולין אליו אפשר להגיע נמוך עקב כושר ייצור מוגבל של תאי הבטא בלבלב הגוף יגיע לתנגודת אינסולין ובהמשך לסכרת אך הריכוז של האינסולין עדיין יחסית נמוך בשביל לגרום להשמנה משמעותית. מצב זה הוא מצב ביינים בין סכרת סוג 1 לסוג 2 בו לגוף יש יכולת ייצור אינסולין אך היא מוגבלת ומצד שני הדרישה לאינסולין מאד גבוהה [12-13, 2].

מקורות

[1] – Expression of the central obesity and Type 2 Diabetes mellitus genes is associated with insulin resistance in young obese children, Skoczen S, 2015. link.

[2] – Non-obese patients with type 2 diabetes and prediabetic subjects: distinct phenotypes requiring special diabetes treatment and (or) prevention?, Allan Vaag, 2007. link.

[3] – Scottish Health Survey: Topic Report; Obesity, 2011. link.

[4] – Increased prevalence of insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in Asian-Indian men, Kitt Falk Petersen, 2006. link.

[5] -The relationship between insulin resistance, metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease in non-obese non-diabetic Turkish individuals: A pilot study, Erkan G, 2014. link

[6] – Non-alcoholic fatty liver disease among sasang constitutional types: a population-based study in Korea, Seung Ku Lee, 2015. link.

[7] – Visceral fat obesity is highly associated with primary gout in a metabolically obese but normal weighted population: a case control study, Jennifer Lee, 2015. link.

[8] – Obesity paradox in people newly diagnosed with type 2 diabetes with and without prior cardiovascular disease, Thomas G, 2014. link.

[9] – The obesity paradox in type 2 diabetes mellitus: relationship of body mass index to prognosis: a cohort study, Costanzo P, 2015. link.

[10] – Modified high-intensity interval training reduces liver fat and improves cardiac function in non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial, Hallsworth K, 2015. link.

[11] – Insulin resistance in lean and overweight non-diabetic Caucasian adults: Study of its relationship with liver triglyceride content, waist circumference and BMI, Jorge Gonzalez-Cantero, 2018. link.

[12] – The association between impaired proinsulin processing and type 2 diabetes mellitus in non-obese Japanese individuals, Katsuta H, 2015. link

[13] – Visceral fat and metabolic inflammation: the portal theory revisited, F. Item, 2012. link.

[14] – The Portal Theory Supported by Venous Drainage–Selective Fat Transplantation, Daniel Konrad, 2011. link.

[15] – Surgical removal of inflamed epididymal white adipose tissue attenuates the development of non-alcoholic steatohepatitis in obesity, R Kleemann, 2016. link.

[16] – Adipose Tissue Extrinsic Factor: Obesity-Induced Inflammation and the Role of the Visceral Lymph Node, Michelle T. Foster, 2018. link.

[17] – High-fat diet induced central adiposity (visceral fat) is associated with increased fibrosis and decreased immune cellularity of the mesenteric lymph node in mice, Michelle T. Foster, 2019. link.

[18] – C3H/HeJ mice carrying a toll-like receptor 4 mutation are protected against the development of insulin resistance in white adipose tissue in response to a high-fat diet, M. C. Alessi, 2007. link.

[19] – The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates, Erwin G Zoetendal, 2012. link.

[20] – Pyruvate Kinase M2 Regulates Hif-1α Activity and IL-1β Induction and Is a Critical Determinant of the Warburg Effect in LPS-Activated Macrophages, Luke A.J. O’Neill, 2015. link.

0 0 vote
Article Rating
Subscribe
Notify of

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

8 Comments
Oldest
Newest Most Voted
Inline Feedbacks
View all comments