תזונה קטוגנית או גבוהה בשומן ונמוכה בפחמימות מובילות לתחושת שובע מוגברת וירידה ברעב לאורך זמן לעומת תזונה מערבית רגילה או תזונה דלת שומן [1,2,14]. ישנם אנשים המגיבים יותר לשומן באוכל כך ששומן הופך לגורם שמשפיע על השובע במידה רבה ויש אנשים שחלבון משפיע עליהם יותר. מה המנגנון שעומד מאחורי השובע המוגבר בזמן הארוחה והיעדר הרעב לאורך זמן? ניתן לנסות להסביר את התופעות האלה במספר דרכים כשבמרכזם עומד ההורמון לפטין.
רמת הפוסט: מתקדם
תנגודת לפטין
לפטין הינו הורמון המופרש בעיקר מרקמת השומן (וגם קצת בקיבה [11]) והוא נמצא ביחס ישר לכמות השומן בגוף [12]. יש לו תפקידים רבים בגוף כאשר אחד מהם הוא רגולציה על הרעב ותפקיד חשוב נוסף הוא איזון מטבולי בזמנים של צום ממושך. בפוסט קודם על תנגודת לפטין וטריגליצרידים [3] מתואר כיצד טריגליצרידים החוצים את המחסום הדם במוח חוסמים את הפוספורילציה של הרצפטורים של לפטין STAT3 לpSTAT3 מה שאומר בפועל שהם חוסמים את הפעילות של הלפטין על היעד שלו.
בגרף הבא (מתוך [3]) אפשר לראות שכאשר העכברים אכלו פחות אוכל כאשר מעלים להם את ריכוז הטריגליצרידים במוח (דרך הזרקה ישירה). הקבוצה של V-L (קיבלה הזרקה של לפטין) אכלה פחות אוכל כאשר אפשר לראות את קבוצת הT-L (הזריקו להם לפטין וטריגליצרידים) שבה הטריגליצרידים ביטלו את השפעת הלפטין ובעצם יצרו תנגודת לפטין.
אחת מההשפעות של תזונה גבוהה בפחמימות היא עלייה בטריגליצרידים כפי שאני מפרט בפוסט טריגליצרידים, פחמימות ואינסולין, למעשה כמות הטריגליצרידים קשורה ישירות לכמות הפחמימות שאוכלים והסבר נוסף למנגנון מוסבר בפוסט שטף האנרגיה מחומצות השומן ותנגודת אינסולין. בקצרה גלוקוז בעודף מהווה את חומר המוצא לייצור גליצרול ומשם לטריגליצרידים בהיעדר כמות מספקת של גלוקוז כמות הגליצרול ניהיית גורם מגביל והטריגליצרידים נמוכים. בנוסף לכך תזונה קטוגנית מורידה טריגליצרידים ביחס לתזונה אחרת על אותו מספר קלוריות [4].
אם כן בתזונה קטוגנית יש ירידה בטריגליצרידים ובעקבות כך הרגישות ללפטין עולה ותחושות הרעב והשובע משתפרות
אולם מעבר לכך יש עוד אפקט לשיפור ברגישות ללפטין שיכול להסביר מדוע שומן גורם לתחושת שובע כל כך גדולה ביחס לפחמימות.
עצב המוח-מעי ורגישות ללפטין
עצב המוח-מעי או בשמו המדעי Vagal Afferent Neurons הינו עצב המעביר תקשורת בין המעי למוח, בין היתר על מזון שנכנס לגוף.
תחושות השובע המתקבלות כאשר נכנס מזון לגוף קשורות באופן ישיר ליכולת של לפטין לאקטב את הניורונים הקושרים לעצב זה. הסרת רצפטורים אלו גורם להפרעות אכילה (מוגברת), משקל גוף משובש והורמונים נוספים שיוצאים מאיזון [5].
“These data suggest that the absence of leptin signaling in VAN is accompanied by disruption of estrogen signaling in female mice, leading to an obese phenotype possibly via altered control of feeding behavior.”
הפעולה של לפטין על VAN מתרחשת דרך EGR1 שריכוזו עולה עם הפוספורילציה של STAT3. כאשר VAN ניהיה רגיש ללפטין הוא מגיב להורמון המעי CCK שגורם לתחושת שובע [6]. ההפרשה של CCK במעי היא בעיקר כתגובה לשומן וחלבון מה שמראה על תחושת שובע מוגברת בתזונה קטוגנית עם העלייה בצריכת השומן ועלייה ברגישות ללפטין. לעכברים בריאים בניסוי שהעלו את ריכוז הCCK הייתה ירידה של 25% בצריכת המזון לעומת עכברים מהונדסים גנטית ללא רצפטורים ללפטין בהם לCCK לא הייתה כל השפעה אלא בריכוזים סופר פיזיולוגיים. העכברים בקבוצת הDIO אכלה תזונה גבוהה בשומן ופחמימה, כמו תזונה מערבית רגילה. אפשר לראות כיצד התנגודת ללפטין שיש להם לא מאפשרת לריכוזים נורמליים של CCK להשפיע על השובע שלהם כמו על עכברים בתזונה רגילה של עכברים.
“Under normal physiological conditions leptin and CCK interact at the level of EGR1 in VAN. Leptin upregulates expression of EGR1 in these neurons, while CCK activates EGR1. Inhibition of EGR1 abolishes leptin potentiation of CCK-induced protein synthesis in VAN. Here we demonstrate that altered leptin signaling, as a result of VAN resistance to leptin following prolonged ingestion of a HF diet, prevents high EGR1 expression in VAN“
הורמוני האדרנל והתפקיד של לפטין בצום
בזמן של צום, נגיד מעל 12 שעות, מתחיל ירידה בריכוזי הלפטין בדם. הריכוזים הנמוכים של הלפטין בתורם פועלים על הhypothalamic–pituitary–adrenocortical במוח, החלק של מערכת העצבים האחראי על מצבי הלחץ וגורם לעלייה בהורמוני הלחץ \ אדרנל – glucocorticoid. עלייה בהורמוני הלחץ מפעילים את הניורונים מסוג AgRP מה שגורם לעלייה ברעב וליפוליזה מוגברת כדי לאזן את רמות הסוכר בדם [7-9]. (אני מפרט עוד כיצד שינה משפיעה על HPA באופן ישיר ועל תנגודת אינסולין בפוסט חשיבות השינה על הבריאות המטבולית)
מתוך [7] אפשר לראות כיצד עכברים אחרי 48 שעות צום צרכו כמות גדולה הרבה יותר של אוכל מאשר עכברים שצמו 6 שעות ושתיסוף לפטין מוריד משמעותית את צריכת המזון אך הוספה מחדשה של corticosterone מחזירה את האכילה המוגברת מה שמראה שלפטין מווסת למעשה את corticosterone והוא אחראי לתחושת הרעב.
“We further demonstrate that the majority of leptin-mediated suppression of hyperphagia occurs through its ability to suppress hypercorticosteronemia in the transition from low to physiologic leptin concentrations”
*הערה: hyperphagia זה אכילה מוגברת קלינית.
אם כן לפטין פועל על הHPA במוח לשחרור הורמוני לחץ ועלייה בתחושת הרעב. מתצפיות באנשים עם hypoleptinemia (רמות נמוכות קלינית של לפטין) אכן יש קורטיזול גבוה. קורטיזול גבוה גורם לתחושת רעב מוגברת אצל אנשים [7]:
“Furthermore, humans with low glucocorticoids have reduced hunger and body weight, and increased cortisol stimulates appetite in humans”
אם יש לנו תנגודת לפטין הגוף אינו מזהה כראוי את ריכוז הלפטין בגוף ומזהה זאת כריכוז נמוך דבר המוביל לאקטיבציה של HPA ועלייה ברמות הקורטיזול (והורמוני הלחץ בכללי) מה שגורם לנו להיות רעבים יותר. שיפור בתנגודת הלפטין על תזונה קטוגנית גורם לנו לירידה בקורטיזול ובתחושת הרעב הנגרמת כתוצאה משילוב בין השתיים.
“We further demonstrate that the majority of leptin-mediated suppression of hyperphagia occurs through its ability to suppress hypercorticosteronemia in the transition from low to physiologic leptin concentrations”
בנוסף לכך שינה שאינה סדירה מעלה את רמות הקוריטול כרונית ומוציאה את המחזוריות הטבעית של קורטיזול בגוף מאיזון. אני מפרט יותר בהרחבה על הנושא בפוסט חשיבות השינה על הבריאות המטבולית. אומנם גורם זה אינו קשור ישירות לתזונה הקטוגנית אך הוא גורם חשוב שניתן לפתור בקלות כדי לסדר את תחושות הרעב.
תחושת התגמול לאוכל
שילוב של שומן ופחמימה
מחקר [10] בדק את תחושת התגמול והיכולת שלנו לזהות את כמות האנרגיה שיש במזון רק מלהסתכל עליו. מסתבר שכאשר אנו רואים מזון שומני אנחנו יכולים להעריך בדיוק די טוב כמה אנרגיה יש בו אבל כשמדובר במזון פחמימתי או פחמימות עם שומן אנחנו מעריכים בצורה לא טובה את כמות האנרגיה. זאת אומרת מעריכים פחות אנרגיה ממה שיש בו באמת. בנוסף לכך אכילה של מזון עם שומן ופחמימה גורם לנו לתחושת תגמול גבוהה יותר ורצון לאכול יותר.
הגרף של נכונות המשתמשים לשלם על המזון, המזון הממכר ביותר, ג’אנק פוד אכן נמצא כגורם שאנו מוכנים להוצא עליו יותר כסף, משמע הוא יותר מתגמל מפחמימות או שומן לבד.
שילוב של פחמימה ושומן הוא שילוב שכמעט ואינו קיים בטבע מלבד אגוזים וזרעים וגם אלו מאכלים שחיות אוכלות כדי להשמין לקראת החורף. לכן לא פלא שאין לנו את היכולת להעריך בצורה נכונה את כמות האנרגיה שיש במאכלים המשלבים שומן ופחמימה. מאכלים אלו ממכרים וחברות המזון יודעות את זה. מה המאכלים הכי ממכרים וטעימים שיש? עוגיות, פיצה, צ’יפס, שוקולד, גלידה כל המאכלים האלה הם שילוב של שומן ופחמימה (לפעמים גם מלח). אין כמעט מאכלים ממכרים שהם סוכר לבד או שומן לבד. מעבר לאפקט הפסיכולוגי של התגמול וחוסר היכולת להעריך את כמות האנרגיה יש גם השפעות על המעי כפי שאני מפרט בפוס הורמוני המעי ומזון מעובד.
מזון מעובד והמעי
כאשר אנו צורכים מזון ישנה תגובה הורמונלית המתרחשת במעי כתגובה להכנסה של מזון. תגובה זו מאופיינת על ידי סדרה של הורמונים שונים (כפי שתואר CCK בתחילת פוסט). הורמון נוסף הינו GLP-1. הורמון זה מופרש מהחלק התחתון של המעי הדק כך שכדי שתיהיה הפרשה שלו במידה מספקת יש צורך שמזון יגיע לאזור זה ויגרה את ההפרשה שלו. מזון מעובד המאופיין על ידי עמילן מעובד או סוכר נספג מהר בתחילת המעי דק תגובה המאופיינת בהפרשה גבוהה של ההורמון המופיע בתחילת המעי GIP אשר יש לו איפיון דלקתי בגוף והפרשה מופחתת של GLP-1 המופיע לקראת סוף המעי.
במספר מחקרים וסקירות [15] מראים כיצד הרצפטורים במוח של GLP-1 משפיעים על תחושת השובע שלנו והתגמול מהאוכל. למעשה ההשפעה של GLP-1 כל כך חזקה שהיא מפחיתה התמכרויות לסמים חזקים כמו קוקאין [16]. הפעולה של GLP-1 היא דרך עיכוב של דופמין. בתזונה קטוגנית אנו מורידים את המזון המעובד כך שיש תגובה תקינה של GLP-1. כאשר אין תגובה של GLP-1 יש שחרור יתר של דופמין ואנו חשים ב״אופוריה״ מהמזון מה שגורם לנו לצרוך ממנו עוד מעבר לנזקים המתרחשים במעי מצריכה של מזון מסוג זה.
על הסבר מפורט יותר וההשפעות של GLP-1 וGIP אפשר לקרוא בפוסט הורמוני המעי ומזון מעובד.
כמו סמים, הפרשה של דופמין
אפקט העונג והתגמול משילוב של פחמימה ושומן, כמויות גבוהות של סוכר, מלח ועוד מגיע מהפרשת דופמין במוח מה שגורם לנו לרצות לאכול עוד כדי לקבל עוד עונג ממש כמו סמים. במחקר [13] שבוצע על עכברים נבדק ההשפעה של דופמין על צריכת המזון שלנו. עכברים חולקו ל4 קבוצות. קבוצה אחת אכלה אוכל רגיל של עכברים שנקרא CHOW, הקבוצה השנייה אכלה אוכל רגיל של עכברים אבל הונדסה גנטית להיות עם חוסר של רצפטורים של דופמין במוח, הקבוצה השלישית אכלה דיאטת השמנה של עכברים שנקראת HFD והקבוצה הרביעית אכלה HFD והונדסה גנטית על הדופמין במוח.
בתוצאות רואים כיצד העכברים שהונדסו גנטית על הדופמין במוח אינם מגיבים לHFD כמו קבוצת הבקרה. קבוצת הבקרה שאכלה HFD השמינה מאד ובנוסף אכלה כמויות אוכל גדולות מחבריהם בקבוצת הביקורת. העכברים שהונדסו גנטית ואכלו HFD הראו הרגלי אכילה כמו העכברים שאינם קיבלו את האוכל הממכר ולמעשה לHFD לא הייתה כל השפעה מבחינת צריכת האוכל שלהם. אומנם הם השמינו קצת יותר מחבריהם בקבוצת הביקורת אבל הם לא הגיעו למצב של עכברים OBESE כמו העכברים שאכלו HFD אבל לא הונדסו גנטית.
הסבר לגרף. WT – עכברים ללא שינוי גנטי (מלשון wild type), עכברי KO זה עכברים שהונדסו גנטית להיות ללא רצפטורים של דופמים במוח (מלשון knock out).
בגרף B רואים את השינוי במשקל הגוף של העכברים כאשר הקו המלא השחור WT-HFD מתייחס לעכברים ללא הנדוס גנטי שאכלו דיאטת השמנה -HFD. הקבוצה של הקו האדום המלא KO-HFD זוהי הקבוצה שאכלה את אותו אוכל כמו הWT-HFD אבל לא השמינה כמוהם עקב חוסר האיתות של דופמין. בגרף D וE אפשר לראות את צריכת האוכל שלהם וככיצד קבוצת הWT-HFD אכלה הרבה יותר מכל שאר הקבוצות ובהתאם השמינה.
הערה בנוגע למחקר זה. אומנם העכברים לא השמינו כמו העכברי בקרה שאכלו HFD אבל זה לא פותר אותם ממחלות מטבוליות. אומנם העכברים בקבוצת הWT-HFD היו במצב טוב יותר מקבוצת הKO-HFD אך כפי שאני סוקר במפוסט קלוריות טובות קלוריות רעות ומשקל גוף משקל גוף זהה על אוכל בעייתי ייגרום לבעיות מטבוליות.
גרף העמסת הסוכר מתוך 13. ניתן לראות את הקו האדום המלא (KO-HFD) שעדיין מראה בעיות מטבוליות למרות שהוא לא כמו השחור המלא ׁ(WT-HFD).
סיכום
בתזונה קטוגנית אנחנו מורידים את כל המאכלים הממכרים והמתגמלים מה שמשאיר אותנו בעיקר עם מאכלים שומניים. היכולת שלנו לזהות את כמויות האוכל שאנחנו צריכים ותחושת התגמול נמצאות ביחס נכון למה שאנחנו מכניסים לגוף (האם זה עוד סימן שאנחנו קרניבורים? תזונה קטוגנית כתזונה קרניבורית, על תזונה קרניבורית עם רז)
ישנם עוד מגוון מנגנונים שמשפיעים על הרעב בתזונה קטוגנית מאינסולין, גרהלין, GIP ועוד מספר רחב של הורמונים וחלבונים. בפוסט הזה נגעתי במספר מנגנונים מרכזיים שבעיקר קשורים ללפטין ודופמין היכולים להסביר מספר תופעות שרואים על תזונה קטוגנית כמו ירידה ספונטנית בכמות האוכל שאוכלים אם זה על ידי הערכה טובה יותר של כמות המזון, עלייה ברגישות ללפטין, אי אכילה רגשית (למטרות עונג) או ירידה בקורטיזול. יהיו המנגונים המשפיעים על הרעב והשובע אשר יהיו מה שחשוב לנו זה שבתזונה קטוגנית המנגנונים האלה חוזרים לתפקד כמו שצריך ותחושת הרעב מתאימות את עצמם למצב של הגוף ללא הפרעות.
הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: השפעת גופי הקטון על המטבוליזם בשרירים ובמוח
מקורות
[1] – Effects of a high-protein ketogenic diet on hunger, appetite, and weight loss in obese men feeding ad libitum, Johnstone AM, 2008. link.
[2] – Perceived hunger is lower and weight loss is greater in overweight premenopausal women consuming a low-carbohydrate/high-protein vs high-carbohydrate/low-fat diet, Nickols-Richardson SM, 2005. link.
[3] – Triglycerides cross the blood–brain barrier and induce central leptin and insulin receptor resistance, W A Banks, 2017. link.
[4] – Dietary carbohydrate restriction improves metabolic syndrome independent of weight loss, Parker N. Hyde, 2019. link.
[5] – Deletion of leptin receptors in vagal afferent neurons disrupts estrogen signaling, body weight, food intake and hormonal controls of feeding in female mice,Kuei-Pin Huan, 2019. link.
[6] – Leptin Resistance in Vagal Afferent Neurons Inhibits Cholecystokinin Signaling and Satiation in Diet Induced Obese Rats, Guillaume de Lartigue, 2012. link.
[7] – Leptin’s hunger-suppressing effects are mediated by the hypothalamic–pituitary–adrenocortical axis in rodents, Rachel J. Perry, 2019. link.
[8] – Mechanism for the Anti-Diabetic Effect of Leptin, Rachel J. Perry, 2014. link.
[9] – The Role of Leptin in Maintaining Plasma Glucose During Starvation, Rachel J. Perry, 2018. link.
[10] – Supra-Additive Effects of Combining Fat and Carbohydrate on Food Reward, Alexandra G. DiFeliceantonio, 2018. link.
[11] – A review on gastric leptin: the exocrine secretion of a gastric hormone, Philippe Cammisotto and Moise Bendayan, 2012. link.
[12] – Serum leptin levels in women with anorexia nervosa, S Grinspoon, 1996. link.
[13] – Dopamine Signaling in the Suprachiasmatic Nucleus Enables Weight Gain Associated with Hedonic Feeding, Ryan M. Grippo, 2020. link.
[14] – Changes in Food Cravings and Eating Behavior after a Dietary Carbohydrate Restriction Intervention Trial, Katherene O.-B. Anguah, 2019. link.
[15] – GLP-1 influences food and drug reward, Matthew R. Hayes, 2016. link.
[16] – Central GLP-1 receptor activation modulates cocaine-evoked phasic dopamine signaling in the nucleus accumbens core, Samantha M. Fortin, 2017. link.