אחת מן התצפיות הקשורות לתנגודת אינסולין היא עלייה בריכוז השומן הרווי בדם ובתאים מה שמוביל לעלייה בדלקתיות (IL-6, TNF-α, IL-1β) וחסימה של האות של האינסולין בתא [1-3]. מכאן אפשר למהר ולהסיק שיש להמנע משומן רווי כדי להוריד את הריכוז שלו בדם. אבל המציאות יותר מורכבת מזה ולמעשה אין קשר בין השניים. אם כן מה מעלה את ריכוז השומן הרווי בדם? בעיקר עודף פחמימות [4].
רמת הפוסט: מתקדם
שומן רווי וCeramides
הקשר בין שומן רווי לדלקתיות ותנגודת אינסולין עובר דרך מולקולה הנקראת ceramide. מולקולה זו היא תוצר ביניים של שומן ולכן הריכוז שלהם קשור בריכוז השומן וברצפטור הנקרא TLR4 שמעודד יצירה שלהם [5]. ceramide חוסמים את האות של האינסולין בתא ולכן יוצרים תנגודת אינסולין מה שמוביל אל הקורלציה בין תנגודת אינסולין וceramide כפי שהזכרתי [1-3]. כפי שאפשר לראות ב[2] יש קולרציה הפוכה בין כמות הceramide והיכולת של הגוף לקחת גלוקוז – תנגודת אינסולין. העיגולים הלבנים הם אנשים בריאים מטבולית והעיגולים השחורים עם סוכרתיים כך שאפשר לראות את החלוקה ביניהם.
הרצטפור TLR4 מקושר לדלקתיות ושפעול שלו מוביל לעלייה בIL-6, TNF-α ועוד cytokines דלקתיים שהם גורמים בין היתר לייצור מוגבר של ceramides. מה שמוביל לשפעול של TLR4 זה שומן רווי ובהמשך לתנגודת אינסולין דרכו זה שומן רווי.
במחקר [5] בודקים את ההשפעה של שומן רווי מול שמנים אחרים בתא על הכמות והיצירה של ceramides. הזריקו לעכברים תמיסות של lard (שומן חזיר) או שמן סויה ובדקו את ההשפעה על התנגודת אינסולין והיצירה של ceramides. ההשפעה של הlard הביאה לירידה ברגישות לאינסולין ועלייה בceramides.
בנוסף לכך עלייה בcytokines הדלקתיים:
כדי לבדוק שאכן TLR4 ושומן רווי קשורים אחד בשני יצרו עכברים מהונדסים ללא ביטוי גנטי של TLR4 כך שאין להם את החלבון הזה (מצויין בגרפים בתור (TLR4 (Lps-d). ההשפעה של שומן רווי במקרה זה לא הייתה אותה השפעה שלילית והרגישות לאינסולין והceramides לא הושפעו.
כפי שמתואר בדיון המנגנון הביוכימי אושש במחקר זה ובמחקרים אחרים מתוך [5].
על הפעלה של TRL4:
“Our findings agree with the majority of the conclusions of that study, including the importance of TLR4 in lipid-induced insulin resistance and the highly selective effect of saturated, but not unsaturated, fats on TLR4 action“
על הדלקתיות:
“The data presented herein confirm numerous reports in the literature that SFAs, but not unsaturated fatty acids, stimulate cytokine secretion from macrophages”
סיכום כללי על הקשר בין שומן רווי לתנגודת אינסולין, דלקתיות וceramides:
-
“Collectively, the data reveal a common mechanism through which hyperlipidemia and inflammation converge to induce insulin resistance, placing ceramides at the nexus of these ectopic factors associated with metabolic disease.”
שומן רווי וייצור שומן בגוף
מקורות השומן של הגוף יכולים להיות או מתזונה או מייצור עצמי. התהליך של ייצור עצמי נקרא de novo lipogenesis או בקיצור DNL ומקור הייצור של השומן הוא בעיקר מפחמימות. תהליך זה קורה בעיקר הכבד ובתאי השומן אך יכול לקרות גם בשרירים. חומצת השומן המרכזית שנוצרת היא חומצה פלמיתית (C16:0) וחומצה סטארית (C18:0) ששתיהן נמצאו בכמות גבוהה יותר בדם אצל אנשים עם תנגודת אינסולין [1-2, 6].
מהיכן הגיע השומן הרווי? במחקר [5] כשהראו את ההשפעה של השומן הרווי על TLR4 ותנגודת אינסולין כתוב שהזריקו את השומן לעכברים, זה לא הגיע מהתזונה, ושחומצה פלמיתית הראתה השפעה חזקה על TLR4. כדי להגיע לרמות גבוהות של חומצה פלמיתית בדם זה יכול להגיע מהתזונה או כפי שראינו מייצור עצמי. במחקר [4] של Stephen D. Phinney & Jeff S. Volek (למי שלא מכיר שתי חוקרים מאד מוערכים בתחום התזונה הקטוגנית) הם ביצעו ניסוי בו 16 נבדקים עם תסמונת מטבולית אכלו כמות פחמימות בקצב עולה של 6 פעימות ובאותה זמן הורידו את כמות השומן הרווי שהם אוכלים ב6 פעימות ובחזרה אל ההתחלה גם כן ב6 פעימות.
אם כמות השומן הרווי שאנחנו אוכלים הוא הקובע המרכזי של כמות שומן הרווי בדם היינו מצפים שבC1 יהיה לנבדקים את הכמות הגבוהה ביותר של שומן רווי בדם אך התוצאות מראות הפוך.
“From C1 to C6 when dietary saturated fat decreased from 84 to 32 g/day, it is noteworthy that plasma total SFA actually increased in 56%, 88%, and 56% of participants in the TG, CE, and PL fractions. Plasma 16∶0, the predominant saturated fatty acid, was not significantly different over time in the TG and CE fractions. Compared to C1, plasma 16∶0 in the PL lipid fraction was significantly decreased at C2, C3, C4, and C5 but not at C6”
עם העלייה בכמות הפחמימות וירידה בכמות השומן הייתה עלייה אצל חלק המנבדקים בשומן הרווי .
בנוסף מצויין במחקר עלייה בpalmitoleic acid שזהו תוצר נוסף בשלב הDNL כאשר חומצה פלמיתית עוברת דהסטורציה ומקבל קשר כפול והופכת לאומגה 7. עלייה במולקולה זו מראה על ייצור מוגבר של חומצה פלמיתית בכבד כמקור לpalmitoleic acid.
“Compared to baseline, palmitoleic acid was significantly (P = 0.000) decreased at C1 in plasma TG (−33%) and CE (−49%) fractions and the response was highly uniform, with all subjects showing a decrease from baseline to C1. Plasma TG and CE palmitoleic acid showed a step-wise increase as carbohydrate was progressively increased from C1 to C6”
מחקר נוסף [7] ביצע העמסה של פחמימות מול שומן על 8 נבדקים בריאים כאשר כל קבוצה ניסתה את הדיאטה פעם אחת למשך 3 ימים. התזונה הגבוהה בשומן הייתה 40% שומן, 45% פחמימות והשאר חלבון והתזונה הגבוהה בפחמימות הייתה 75% פחמימות, 10% שומן והשאר חלבון. נעשה בשימוש באיזוטופים של חומצה פלמיתית כדי לזהות האם המקור שלהם בדם הוא מהתזונה או מייצור פנימי.
נמצאה עלייה בחומצה הפלמיתית בדם עם העלייה בפחמימות ובנוסף עלייה בטריגליצרידים (זו עובדה ידוע שפחמימות מעלות טריגליצרידים בדם טריגליצרידים, פחמימות ואינסולין):
“The VLDL-TG 16:0/18:2n−6 ratio, which reflects hepatic DNL, was greater after the HC diet than after the HF diet (P = 0.02). With the HC diet, increased plasma TG concentrations correlated with 16:0/18:2n−6 ratios (r = 0.76, P = 0.028)”
מה שרואים מהספרות זה שאכילת יותר שומן רווי לא אומר יותר שומן רווי בדם בהכרח
מתוך הסיכום של [4]:
“In summary, high intakes of saturated fat (including regular consumption of whole eggs, full-fat dairy, high-fat beef and other meats) does not contribute to accumulation of plasma SFA in the context of a low carbohydrate intake.”
התהליך הביוכימי הוא הצטברות של עודף פחמימות בכבד, בתאי שריר ובתאי השומן כך שהם הופכות לשומן ומפעילות את המנגנונים הדלקתיים של TLR4 ותנגודת אינסולין מהשומן הרווי.
כמו כן הפעלה של TLR4 קשורה לסוכרים פשוטים דרך מולקולות מעודדות דלקת הנקראות Lipopolysaccharides או בקיצור LPS. מולקולות אלו מגיעות מהמעי הדק דרך חיידקים מסוג gram negtaive שמגשגים על סוכר פשוטים [10]. נמצא שLPS נקשרים באופן ספציפי אל TLR4 ובכך מעודדים דלקתיות ותנגודת אינסולין [11]. כך צריכה מופרזת של פחמימות יכולה להפעלה של TLR4 במנגנון נוסף על השומן הרווי. פירוט מלא על LPS בפוסט דלקתיות כרונית בעצימות נמוכה ומחלות מטבוליות.
הקשר לתנגודת אינסולין
כפי שהוסבר בפוסט שומן גורם לתנגודת אינסולין והאם שורש המחלות המטבוליות הוא עקב חוסר תפקוד רקמת השומן לתאים יש מנגנון פידבק שנועד להגן עליהם מעודף אנרגיה. שומן רווי הוא מולקולה עתירת אנרגיה כאשר יש עליה וויסות ברמת האנרגיה בתא, וויסות זה נעשה בין היתר דרך TLR4 כפי שמוצג ב[5, 8]. אכן עלייה בפעילות של TLR4 מוריד את כמות השומן המשומש לאנרגיה בתא ומעלה את הגלוקוז, זהו מנגנון וויסות אנרגיה. התגובה הדלקתית על ידי IL-6 וTNF-α מאותת לשאר הגוף על המצב האנרגטי הגבוה בתאים מה שמאותת לתאי השומן שצריך לגדול, עיכוב שריפת שומן בתאים (עידוד יצירה של ceramides) והתאמה של מערכות הגוף אל האנרגיה הגבוהה שיש בגוף. ceramides חוסם את האות של אינסולין דרך Akt כאשר כמו כן דרך ייצור הcytokines הדלקתיים IL-6 וTNF-α חוסם את Akt גם כן [12].
סכימה נוספת המתארת את הקשר בין תנגודת אינסולין לceramides מתוך [13]:
מנגנון זה אינו היחיד כפי שמוסבר בפוסטים של שומן גורם לתנגודת אינסולין ומיטוכונדריה יש לתא מנגנונים נוספים להתמודד עם עודף אנרגיה. חסימה של האות האינסולין יכולה להגיע מכמה רמות וחסימה של השומן מתבצעת ברמת הכניסה למיטוכונדריה. בהרצאה שלי הרצאה תנגודת אינסולין ורקמת השומן אני מסביר יותר לעומק מה זה תנגודת אינסולין ואת התפקיד שלו בשמירת התא מרמות גבוהות של אנרגיה. שפעול של TLR4 זה לא בהכרח רע, זה רע כשזה כרוני ובהקשר של תזונה גבוהה בפחמימות. כמו כן למיקום השומן בסיבי השריר יש חשיבות כפי שמתואר בפרדוקס האתלטים.
השפעה נוספת שיש לשומן רווי וחומצה הפלמיתית בפרט הוא על ההפעלה של GLUT4 בתא. GLUT4 הינו הקולטן דרכו גלוקוז נכנס אל התא. במצב של תת הפעלה הקולטנים נמצאים בפנים התא וכאשר יש הפעלה הם מתקרבים אל שפת התא כדי לקחת גלוקוז. חשיפה של תא לחומצה הפלמיתית מורידה את החשיפה של GLUT4 אל שפת התא דרך עיכוב התנועה שלו בתא ועיכוב החלבון sortilin שמווסת את כמות הGLUT4 בתא [9].
“Finally, our findings that palmitate treatment resulted in a significant impairment in lysosomal motility strongly suggest multiple intracellular trafficking events in addition to GLUT4 trafficking to also be deranged under insulin-resistant conditions. “
עודף אנרגיה זה בתא ועיכוב של שריפת השומן בא לידי ביטוי בקורלציות נוספות של נגזרות של חומצת שומן כמו diacylglycerol וsphingolipid שגם הם מביאים לידי יצירה של ceramides, תפקידם גם כן לווסת את רמות האנרגיה בתא והם מאותתות על המצב האנרגטי שלו [12].
אהבתי את הפסקת סיכום הראשונה מתוך [5]:
“Two prevailing hypotheses have emerged to explain why an expanding fat mass impairs insulin action. Proponents of the lipotoxicity theory suggest that lipid accumulation in non-adipose tissue sites directly impairs insulin action. In contrast, proponents of the inflammation theory suggest that hyperactivity of the immune system, resulting from lipid activation of TLR4 or from macrophage infiltration of adipose tissue, leads to the overproduction of inflammatory cytokines that perturb metabolic function. The data presented in this study suggest that these 2 pathways are inextricably linked, and that a primary function of inflammatory cytokines is to control the utilization of fatty acids in peripheral tissues. In particular, the results demonstrate that TLR4 alters the metabolic program of skeletal muscle, diverting fatty acids into sphingolipids, which antagonize insulin action. Collectively these data reveal that inflammatory processes are critically linked to metabolic pathways controlling the utilization of excess fat, which has a marked impact on insulin sensitivity.”
הבעיה עם תנגודת אינסולין כמנגנון הגנה הוא כשזה מופעל בצורה כרונית כפי שראינו בכל הקורלציות בין תנגודת אינסולין, ceramides, דלקתיות IL-6, חומצה פלמיטית ועוד. מבחינת המכניזם של מקור העודף השומן הרווי בדם ראינו שזה מגיע מעודף פחמימות ולא מעודף צריכה לכן כאשר נמצא אצלנו עודף שומן רווי בדם הפתרון הוא לא להוריד את כמות השומן רווי בהכרח.
אנחנו לא דלי
תופעה זו בה אין קשר ישיר בין צריכת של מולקולה לריכוז שלה בדם מראה איך הגוף שלנו עובד על מנגנוני פידבק ואיך תפיסה זו אינה בהכרח טרוויאלית עבורנו. רובינו נותנים לחשוב על גוף שלנו כדלי, תמלא בדלי מים והוא יהיה מלא במים, תמלא אותו בשומן והוא יהיה מלא בשומן. אבל הגוף שלנו לא עובד ככה, הגוף שלנו עובד דרך מנגנוני פידבק כמו טרמוסטט של מזגן. לא משנה מה הטמפרטורה בחוץ המזגן יודע להתאים את העוצמה שלו כך שהטמפרטורה בחדר תשאר לפי מה שהגדרנו לו. כדי להבין האם ריכוז של חומר מסויים יעלה או יירד יש להסתכל על מנגנו הפידבק שלו ולא על הצריכה הישירה שלו. נושא זה בא לידי ביטוי גם בריכוזי הכולסטרול, ברזל ועוד חומרים נוספים שהם תחת רגולציה מאד הדוקה בגוף.
סיכום
המסר העיקרי בפוסט הזה הוא ששומן רווי לא מעלה את השומן רווי בדם אלא דווקא בפחמימות. חשוב להבין את זה בהקשר של תזונה קטוגנית ולכן אין מה לפחד מלאכול שומן ושומן רווי בפרט. במידה ומוצאים אצלכם ריכוזים גבוהים של ceramides, שומן רווי, IL-6 או מדדים הקשורים לנושא הצעד הראשון שיוביל בסבירות גבוהה להורדת המדדים זה קיצוץ בכמות הפחמימות.
הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: דלקתיות ברקמת השומן
מקורות
[1] – Plasma Ceramides Are Elevated in Obese Subjects With Type 2 Diabetes and Correlate With the Severity of Insulin Resistance, Jacob M. Haus, 2009. link.
[2] – Comparison of Low Fat and Low Carbohydrate Diets on Circulating Fatty Acid Composition and Markers of Inflammation, Cassandra E. Forsythe, 2007 .link.
[3] – Link between plasma ceramides, inflammation and insulin resistance: association with serum IL-6 concentration in patients with coronary heart disease, de Mello VD, 2009. link.
[4] – Effects of Step-Wise Increases in Dietary Carbohydrate on Circulating Saturated Fatty Acids and Palmitoleic Acid in Adults with Metabolic Syndrome, Brittanie M. Volk, 2014. link.
[5] – Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid–induced ceramide biosynthesis in mice, William L. Holland, 2011. link.
[6] – Ceramide content is increased in skeletal muscle from obese insulin-resistant humans, Adams JM, 2004. link.
[7] – Parallel activation of de novo lipogenesis and stearoyl-CoA desaturase activity after 3 d of high-carbohydrate feeding, Mary F-F Chong, 2008. link.
[8] – Toll-like receptor 4 modulates skeletal muscle substrate metabolism, Frisard MI, 2010. link.
[9] – Palmitate-induced Down-regulation of Sortilin and Impaired GLUT4 Trafficking in C2C12 Myotubes, Makoto Kanzaki, 2010. link.
[10] – The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates, Erwin G Zoetendal, 2012. link.
[11] – TLR4 links innate immunity and fatty acid–induced insulin resistance, Jeffrey S. Flier, 2006. link.
[12] – Ceramides in insulin resistance and lipotoxicity, Scott A.Summers, 2007. link.
[13] – A Ceramide-Centric View of Insulin Resistance, Scott A.Summers, 2012. link.