שטף האנרגיה מחומצות השומן ותנגודת אינסולין

fat_blood_flux

חומצות שומן אוגרות בתוכן אנרגיה פוטנציאלית (בצורה כימית) רבה שכאשר היא נמצאת בעודף הגוף מתגונן מפניה על ידי תגובת משוב משלו. כפי שפירטתי בפוסטים הקודמים ששומן גורם לתנגודת אינסולין ועל כך שכשל ברקמת השומן מוביל אותה לתסמונת המטבולית נראה כיצד שהליפוליזה (פירוק שומן ברקמת השומן) יוצאת משליטה אנו מקבלים בעיות מטבוליות.

ליפוליזה ומטבוליזם

התהליך של יציאת חומצות שומן מרקמת השומן אל הגוף מווסת בעיקר על ידי האנזים HSL (או בשמו המלא Hormone-sensitive lipase) ותפקידו לבצע הידרוליזה של חומצות שומן מטריגליצרידים. מכיוון שיש 3 חומצות שומן על כל טריגליצריד ישנם 3 אנזימים לכל שלב בפירוק אך HSL הוא המרכזי בחשיבות שלו עקב כך שהוא שולט על שלב קובע הקצב שזה השלב הראשון ועל השלב השני.

trig_hsl

אינסולין שולט על קצב הליפוליזה בכבד דרך חסימה של HSL, לכן אינסולין הוא גורם חשוב בשטף הסופי של חומצות השומן שיהיה בגוף. לא רק הפעילות של האנזים קובעת את קצב התגובה הכימית אלא גם הריכוז של המגיב. לכן כאשר יש לנו תא שומן גדול שמכיל הרבה טריגליצרידים השטף של חומצות השומן יהיה גדול יותר כפי שאפשר לראות מהייצוג הפשוט של משוואת השטף של חומצות שומן מתא השומן.

lipo_equation

מתוך [1] אפשר לראות את הקשר בין אינסולין לליפוליזה. שטף חומצות השומן מיוצג כFFA שזה קיצור לFree Faty Acid. שטף הגליצרול פרופורציונלי לFFA.

insulin_supress_ffa

לכן עבור תאי שומן גדולים נצטרך יותר אינסולין שידכא את HSL בצורה חזקה יותר כך שהתגובה תאט. אינסולין גבוה בצום אומר שיש בעיה לווסת את הליפוליזה בתאי השומן. חשוב לזכור שגלוקונאוגנזה בכבד מווסתת על ידי רקמת השומן וזאת על ידי אספקת אנרגיה לתהליך יצירת הגלוקוז שהוא יקר מאד אנרגטית לכן אחד מהסיבות שאינסולין מדכא ליפוליזה זה כדי לשלוט על רמות הסוכר בדם. אם נמשיך עם קו המחשבה הזה שהאינסולין גבוה כדי לדכא את HSL מה אם נמצא דרך לדכא את HSL בדרך אחרת ובכך להוריד את קצב הליפוליזה? זה יצריך פחות אינסולין.

מחקר [2]  בדק את ההיפותזה של חסימת ליפוליזה כגורם שיכול לשפר את המדדים המטבוליים. הנבדקים שכולם במשקל עודף ועם תנגודת אינסולין חולקו לשתי קבוצות כאשר אחת קיבלה פלסבו והשנייה תרופה הנקראת Acipimox שהיא חוסמת את הפעילות של HSL. הנבדקים היו במעקב למשך 6 חודשים.

Acipimox_study_results

סימנתי באדום את הבדיקות הדם החשובות בתוצאות המחקר. הדבר ראשון שאפשר לראות זה שהתרופה עושה את מה שהיא אמורה לעשות וחוסמת ליפוליזה. את זה אפשר לראות דרך הירידה בFFA מ0.65 ל0.43 לעומת אין שינוי בפלסבו.

המדדים הבאים הם המדדים הקלאסיים של בריאות מטבולית שאני מדבר עליהם בבלוג והם אינסולין, טריגליצרידים וגלוקוז. כל המדדים האלה השתפרו עם התרופה לעומת הנבדקים עם הפלסבו. האינסולין ירד מ20 ל13 שזה עדיין גבוה אבל שיפור משמעותי. הטריגליצרידים גם כן ירדו למרות שלפי ההיגיון הראשוני שלנו אם אנחנו חוסמים ליפוליזה משמע פחות מפרקים טריגליצרידים היינו מצפים שהם יעלו לא? אבל ההיגיון המטבולי כאן הוא אחר והסביר אותו בהמשך. מבחינת הפרממטרים של רקמת השומן אפשר לראות ירידה בשומן הפנימי ועלייה בAdiponectin שהוא מדד טוב לבריאות רקמת השומן.

** הערת ביניים על Adiponectin שיותר לא ידוע עליו מאשר ידוע זה שעל פי תיאוריה שלי הרמות שלו מווסתות על ידי קצב הליפוליזה ברקמת השומן ולא על פי כמות המקום הפנוי שיש ברקמת השומן כפי שסברתי עד כה. אומנם קצב הליפוליזה הולך ביחד עם כמות המקום הפנוי לאחסון כפי שאפשר לראות מגודל תא השומן אבל יש מקרים בAdiponectin לא מתנהג כמו שאנו מצפים. הנתונים במחקר הזה די מחזקים את התיאוריה על הקשר בין Adiponectin לליפוליזה.

כאשר בדקו את פעילות המיטוכונדריה והצפיפות שלהם נמצא שאין הבדל בין הנבדקים זה אומר שהתרופה לא הביאה לשיפור המטבוליזם דרך המיטוכונדריה. תוצאה דומה יש באחוז השומן הבין תאי בשרירים שהוא מקושר לתנגודת אינסולין, אין הבדלים בין הנבדקים. אפשר לראות שההשפעה הכמעט מרכזית של התרופה היא על ידי הורדת קצת הליפוליזה ברקמת השומן. אפשר לראות זה את גם דרך הRQ שזהו מדד ליחס סוגי האנרגיה שהגוף משתמש בהם (שומן וגלוקוז) כאשר אין שינוי בין הנבדקים. מבחינת תזונה לא דווח על השינוי בזמן לקיחת התרופה.

ממצא מעניין מהמחקר שהוא שכאשר בודקים תנגודת אינסולין דרך hyperinsulinemic clamp אין השפעה לתרופה. כפי שהסברתי בפוסט קודם ששומן גורם לתנגודת אינסולין התופעה של תנגודת אינסולין בשרירים היא כתוצאה מכך שהתא לא רוצה לקבל גלוקוז עקב כך שהוא שורף שומן בעיקר. מה שמדווח במחקר כאן זה שבזמן המדידת התנגודת אינסולין לא היה הבדל בריכוז הFFA אצל הנבדקים. מכיוון שאופי הבדיקה הוא העלאת ריכוז האינסולין לרמות סופר פיזיולוגית (למי שלא מכיר את המתודה מומלץ לקרוא) ההשפעה של התרופה ניהיתה זניחה ביחס להשפעה הגדולה של האינסולין ולמעשה קיבלנו רמות זהות של FFA בדם. כשמוסיפים לזה את העובדה שלא היה הבדל בריכוז השומן הבין תאי ובפעילות המיטוכונדריה של הנבדקים מבינים מדוע מדידת תנגודת אינסולין בצורה זו לא הביאה כביכול לשיפור בתנגודת האינסולין.

סיכום המחקר:

In summary, we show for the first time that long-term treatment with acipimox demonstrates metabolic benefits including improved fasting glucose, insulin, and adiponectin. However, we did not see changes in IMCL, muscle mitochondrial function, or glucose disposal during the hyperinsulinemic clamp. The mechanisms of the beneficial effects of chronic acipimox on fasting glucose and other metabolic variables, including adiponectin, should be further explored”

 Glyceroneogenesis & Reesterification

התהליך של פירוק טריגליצרידים לחומצות שומן (ליפוליזה) הוא אינו חד כיווני ולמעשה טריגליצרידים נבנים ומתפרקים כל הזמן בתוך התאים כולל תאי השומן. למעשה תינוקות ממחזרים 75% מהחומצות השומן שמשתחררות מרקמת השומן ואצל בוגרים זה תלוי ויכול להגיע ל50% כאשר הרוב בכבד אך 40% מהמחזור קורה בתוך התא השומן [3] זאת אומרת שעוד לפני שחומצת השומן יצאה מהתא היא כבר נבנתה מחדש לטריגליצריד מה שנראה כבזבוז אנרגיה ממבט ראשון.

ffa_recycle

התהליך הזה בניגוד ליפוליזה אינו נשלט על ידי אינסולין. למעשה אינסולין כלל אינו משפיע כל כמות חומצות השומן שמתמחזרות בתא השומן, זה נשאר קבוע לאורך טווח רחב של ריכוזי אינסולין [1].

insulin_supress_ffa_0

The new finding is that the absolute rate of primary FFA reesterification was unaffected by the insulin infusions, despite the large fall in lipolytic rate and supply of FFA substrate and did not change from its basal value, even during the final supraphysiological insulin infusion”

מה שכן נשלט על ידי אינסולין זה הsecondary FFA reesterification שזה אסטור אחרי שהFFA יצא מתא השומן ולכן זה נקרא אסטור מחדש שני. האסטור הזה קורה בכבד, בשרירים ובאיברים אחרים. כמו שהודגם מלפני כן מרביות המחזור מתרחש בכבד ולא ברקמת השומן אך מה שמעניין אותנו בעיקר בבפוסט הזה הוא מה שקורה ברקמת השומן.

מהסיכום של [1]:

“Our results confirm that insulin is a potent suppressor of lipolysis and indicate that total and secondary FFA reesterification are also exquisitely sensitive to suppression by insulin in healthy human volunteers. Although the absolute rate of primary FFA reesterification was unaffected by the increase in the plasma insulin concentration, fractional primary FFA reesterification doubled, and this magnified insulin suppression of FFA R,. We conclude that primary FFA reesterification is an important component in the regulation of FFA R, by insulin in lean young healthy humans.”

מה שמעניין בהקשר של רקמת השומן זה שגליצרול שהתפרק מטריגליצרידים לא יכול להיות בשימוש שוב ברקמת השומן זאת עקב חוסר באנזים שהופך את הגליצרול לGlycerol 3-phosphate שזה גליצרול עם קבוצת פוספט שממנו נבנים הטריגלצרדים [3]. מה שזה אומר שהגליצרול הפעיל (Glycerol 3-phosphate) היה צריך להגיע ממקום אחר. בתזונה גבוהה בפחמימות גליצרול נוצר מגלוקוז אבל מה קורה כשאין גלוקוז? כמו בתזונה דלה בפחמימות? יש מסלול נוסף ליצירת גליצרול שהוא זהה למסלול של יצירת גלוקוז אבל נפרד ממנו בשלב יותר מוקדם מה שנותן לנו Glycerol 3-phosphate. התהליך הזה מתחיל מPyruvate שיכול להגיע מחומצות אמינו או oxaloacetate שמקורו בחומצות שומן וכל זה מקוטלז על ידי אנזים חשוב שנקרא PEPCK. עכברים שמשתיקים להם את האנזים הזה ברקמת השומן ניהיים lipodystrophic זאת אומרת חסרי יכולת לאחסן שומן [4] זאת עקב כך שאין מחזור של חומצות שומן, כל מה שמתפרק יוצא החוצא וזה בקצב מהיר יותר מהבנייה. עכברים שיש להם ביטוי גבוה של PEPCK ניהיים עכברים שמנים [5, 13]. לחובבי השומן החום הביטוי של PEPCK גבוה שם פי 10 מאשר בשומן הלבן.
הגליצרול שהשתחרר מרקמת השומן יכול ללכת לכבד ולהפוך לGlycerol 3-phosphate שם יש את האנזים המתאים אבל מה שרואים בפועל זה שרוב הגליצרול שמגיע לכבד הולך לייצור גלוקוז ולא לשימוש מחדש. הGlycerol 3-phosphate שיש בכבד מגיע כמעט כולו מייצור שלו ולא ממחזור, מדוע זה קורה? לא יודעים אבל מה שכן יודעים שהאנזים PEPCK שאחראי על קצב ייצור הגליצרול נשלט על ידי ההורמוני glucocorticoids שאלו הם הורמוני האדרנל כמו קורטיזול ואדרנלין. 

כאשר מסתכלים על המנגנון של glyceroneogenesis והתלות שלו בPyruvate אפשר לשער מדוע בתזונה גבוהה בפחמימות רואים טריגליצרידים גבוהים מהר מאד עם השינוי התזונתי וכנ”ל ההפך כאשר מורידים את הפחמימות [6]. הreesterification מתרחש ברובו בכבד כי שהדגמנו והוא למעשה תלוי בריכוז הגליצרול הפעיל. רוב הגליצרול שמתפרק מרקמת השומן ומגיע לכבד הולך לייצור גלוקוז ולא לאסטור מחדש [3]. 

“Plasma glycerol thus contributes only marginally to the synthesis of glyceride-glycerol of hepatic triglyceride present in plasma very low density lipoprotein, whereas glyceroneogenesis provides about 65% of the glyceride-glycerol”

העלאת כמות הגלוקוז בתזונה תביא לעלייה בPyruvate שהוא בתורו יביא לעלייה בGlycerol 3-phosphate ובשילוב עם הFFA שמגיע לכבד יהפוך לטריגליצרידים. זה מדוע כפי שהזכרתי מקודם ירידה בליפוליזה לא בהכרח תביא לעלייה בטריגליצרידים כפי שאנו מצפים לראות וזאת עקב המחזור של הFFA והגליצרול בתהליך שקורה כל הזמן. כאשר יש מגבלה על כמות הגליצרול הפעיל יהיה טכנית פחות אפשרי ליצור טריגליצרידים. אולם חשוב להבדיל בין טריגליצרידים גבוהים באופן כרוני כתוצאה מחוסר תפקוד של רקמת השומן לבין עלייה מהירה שלהם לאחר שינוי תזונתי. במקרה שיש יכולת קיבול מספיק גדולה ברקמת השומן העודף טריגליצרידים ייקלטו שם. באותו אופן כאשר מורידים את כמות הפחמימות יש פחות גליצרול זמין וזה גורם לצניחה בכמות בטריגליצרידים בדם.

השאלה מדוע תהליך המחזור הזה קורה היא שאלה חשובה משום שלכאורה זה נראה כמו בזבוז אנרגטי. לפרק מולקולה ואז להרכיב אותה מחדש זה דורש אנרגיה לחינם ובכל זאת הגוף מבצע את התהליך הזה. אחד ההסברים שאני מכיר מדוע זה קורה הוא מRichard Feinman (פרופסור לביוכימיה וחוקר שאני מעריך, הוא כתב את הספר The World Turned Upside Down: The Second Low-Carbohydrate Revolution). מה שהוא מסביר בפוסט בבלוג שלו זה שהיכולת של הגוף להיות גמיש אנרגטית חשובה יותר מהבזבוז האנרגטי בתהליך המחזור של חומצות השומן. הוא מביא כאנלוגיה מנועי דיזל שלכבות ולהדליק אותם זה בזבזני ולא יעיל ולכן משאירים אותם דלוקים הרבה פעמים שיריצו על סרק עד שיצטרכו אותם שוב. אני לא מכיר הסבר מדעי מדוע הגוף נדרש למחזר כל כך הרבה חומצות שומן אבל ייתכן שמהלך האבולוציה נתקלנו במצבים בהם הדרישה האנרגטיות של הגוף משתנות בחדות בפרקי זמן קצרים כך שאם לא “נתניע” מהר את המנוע שלנו נתקע בלי אנרגיה ולמעשה יותר משתלם לנו מבחינת ההשרדות להשאיר את ה”המנוע” דולק כל הזמן.

חסימה של אינסולין וליפוליזה

במחקר [7] במקום לחסום ליפוליזה הם הגבירו אותה על ידי חסימת יציאת אינסולין מהלבלב. נבדקים בעלי רקע של השמנה ותנגודת אינסולין חולקו ל3 קבוצות. קבוצה אחת קיבלה את התרופה diazoxide ופלצבו, שנייה וdiazoxide וmetformin (תרופה להורדת הסוכר בדם עם מנגנון מעניין) וקבוצה שלישית שקיבלה רק פלצבו. האפקט של diazoxide הוא הורדת האינסולין בדם ולכן נצפה לשטף גבוה יותר של FFA. אומנם זה לא נמדד במחקר אבל הם מדווחים על עלייה קלה בסוכר בדם של הנבדקים שזאת אחת מהתוצאות של עלייה בFFA כפי שאנו יודעים שגלוקונאוגנזה בכבד מווסתת על ידי רקמת השומן. הייתה ירידה משמעותית בטריגליצרידים, במשקל גוף ושיפור בכל המדדים המטבוליים לאורך השנה של המעקב.

Diazoxide_study

ירידה בשומן כפונקציה של האינסולין בצום כפי שנצפה על משתתפי המחקר. ככל שהאינסולין יותר נמוך כך הירידה יותר גדולה.

Diazoxide_study_02

לגבי משקל גוף ואינסולין הקשר הוא הגברת הליפוליזה, יש לי פוסט יותר מפורט על הנושא משקל והרכב גוף בתזונה קטוגנית.

מידע נוסף וחשוב על המחקר זה שהם היו בגרעון קלורי של 25% (על פי תכנון המחקר) שלפי דעתי יכול להסביר מדוע אנו רואים את השיפור המטבולי למרות העלייה בליפוליזה. האינסולין בצום אינו משקף את האינסולין בצום שהגוף רוצה להיות בו משום שהוא נחסם על ידי התרופה אבל בכל זאת הגוף מצליח להתייצב מטבולית גם ככה. הנבדקים התחילו ממקום של תנגודת אינסולין שחלק מהמשמעות של זה היא רקמת שומן מלאה, לפעמים מלאה מדי. שילוב של שחרור השומן וגרעון קלורי יכול להביא לייצוב שטף חומצות השומן מרקמת השומן. חבל שלא מדדו במחקר הזה תנגודת אינסולין בפועל או מדדים של רקמת השומן אבל בהחלט אפשר לשיפור מטבולי. כל זה מוביל אותי אל הרעיון שטווח ליפוליזה תקין הוא קריטי לבריאות מטבולית. במחקר שהוצג על חסימת ליפוליזה לא היה שינוי בתזונה של הנבדקים, חשוב להסתכל על כל המדדים כאשר מנתחים מחקר.

עודף אנרגיה והוויסות שלה

התפקיד של אינסולין הוא לווסת את מקורות האנרגיה של הגוף. כשיש בעיה לווסת את האנרגיה נראה אינסולין בריכוז לא שגרתי וזה בדרך כלל קורה בחברה המערבית מעודף אנרגיה ולכן האינסולין גבוה. יש הרבה סיבות למה הגוף נמצא במצב אנרגטי גבוה אחת מהן היא רקמת השומן שלא מתפקדת אבל יש עוד סיבות כמו תת פעילות של המיטוכונדריה, אנזימים ותהליכים אחרים שלא עובדים כמו שצריך כדי לאזן את המערכת. השאיפה בבריאות מטבולית היא להביא את הגוף שלנו למצב שהוא מצליח לאזן את עצמו אנרגטית בלי לגרום לנזק בטווח הארוך. היפראינסולינמיה זה גורם הסיכון הגבוה ביותר לתמותה ממחלות מטבוליות כמו סכרת, מחלות לב, סרטן, אלצהמייר ועוד [8-12]. רקמת השומן כמקור האנרגיה המרכזי הגדול ביותר בגוף הופכת אותה לנקודה רגישה שפגיעה בה יכול להוביל לבעיות אנרגטיות בגוף. אם כן שליטה בליפוליזה בטווחים תקינים זה אחד הגורמים החשובים שיש ביכולת של הגוף לווסת את עצמו אנרגטית.

סיכום

חשוב לי להדגיש שאומנם הפוסט הזה עסק הרבה במחקרים עם תרופות אבל מטרת הפוסט היא לא לעודד אנשים לקחת את התרופות האלה אלא להפך להבין מה קורה כשיש יציבות מטבולית ושצריך להשיג אותה בלי תרופות. בתזונה שמביאה אותה ליציבות מטבולית נראה את הליפוליזה בשליטה, האינסולין נמוך וכל שאר המדדים גם כן. אני לא מכיר את התרופות ואת תופעות הלוואי שלהם לכן גם אם מישהו רוצה לקחת מומלץ להתייעץ עם רופא בכל מקרה בהקשר של מטבוליזם תזונה נכונה היא התרופה הכי טובה שלכם וחשוב לזכור את זה.

מקורות

[1] – Regulation of free fatty acid metabolism by insulin in humans: role of lipolysis and reesterification , PETER J. CAMPBELL, M, 2006. Link.

[2] – Metabolic Effects of Long-Term Reduction in Free Fatty Acids With Acipimox in Obesity: A Randomized Trial, Hideo Makimura, 2016. Link.

[3] – Glyceroneogenesis and the Triglyceride/Fatty Acid Cycle, Lea Reshef, 2003. Link.

[4] – A mutation in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma-binding site in the gene for the cytosolic form of phosphoenolpyruvate carboxykinase reduces adipose tissue size and fat content in mice, Olswang Y, 2002. Link.

[5] – Adipose overexpression of phosphoenolpyruvate carboxykinase leads to high susceptibility to diet-induced insulin resistance and obesity, Franckhauser S, 2006. Link.

[6] – An Integrated Understanding of the Rapid Metabolic Benefits of a Carbohydrate-Restricted Diet on Hepatic Steatosis in Humans, SMardinoglu A, 2018. Link.

[7] – High Dose Diazoxide-mediated Insulin Suppression boosts Weight Loss induced by Lifestyle Intervention, Sandra Loves, 2018. Link.

[8] – Fasting insulin, insulin resistance, and risk of cardiovascular or all-cause mortality in non-diabetic adults: a meta-analysis, Zhang X, 2018. Link.

[9] – Insulin Resistance as an Independent Predictor of Cardiovascular Mortality in Patients with End-Stage Renal Disease, Kayo Shinohara, 2002. Link.

[10] – Cancer as a metabolic disease, Thomas N Seyfried, 2010. Link.

[11] – Risks for All-Cause Mortality, Cardiovascular Disease, and Diabetes Associated With the Metabolic Syndrome, Earl S. Ford, 2005. Link.

[12] – Effects of Diabetes and Level of Glycemia on All-Cause and Cardiovascular Mortality: The San Antonio Heart Study, 1998. Link.

[13] – Adipose Overexpression of Phosphoenolpyruvate Carboxykinase Leads to High Susceptibility to Diet-Induced Insulin Resistance and Obesity, Sylvie Franckhauser, 2006. Link.

 

Facebook Comments

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.