תנגודת לפטין וטריגליצרידים

hypothalamus

תנגודת לפטין באנלוגיה לתנגודת אינסולין הינה תופעה בה המסר של הלפטין אינו מועבר כפי שאנו מצפים לו. עבור תנגודת אינסולין אני מפרט על מנגנון אפשרי לתנגודת בתאים אך מה המנגנון מאחורי תנגודת לפטין? ההשפעה העיקרית של לפטין היא במוח ולכן ההתמקדות תיהיה על תנגודת לפטין בתאי המוח בניגוד לאינסולין שם התמקדנו בתאי השריר והכבד. במאמר Triglycerides cross the blood–brain barrier and induce central leptin and insulin receptor resistance מוצא מנגנון לפיו טריגליצרידים במוח מווסתים את הרגישות של לפטין (ואינסולין) במוח.

תיאור המחקר

במחקר נבדקו עכברים במספר ניסויים שונים על מנת לבדוק את השפעת הלפטין על הרצפטורים שלו, השפעת טריגליצרידים על הרצפוטרים של הלפטין והשפעת טריגליצרידים בתזונה על כניסתם למוח.

בניסוי הראשון הזריקו לעכברים ישירות למוח לפטין בריכוזים שונים כדי להראות את ההשפעה על הרצפטורים STAT3 שהינם מגיבים ללפטין. כאשר הרצפטור נהיה פעיל בעקבות הלפטין הוא עובר פוספורילציה (מקבל קבוצת פוספט) והופך לpSTAT3. על ידי מדידת היחס pSTAT3/STAT3 אפשר למדוד את הרגישות ללפטין. ככל שהיחס יותר גבוה כך הלפטין הפעיל יותר רצפטורים והרגישות יותר גבוהה. לאחר מכן הזריקו לעברים לפטין בתוספת triolein (טריגליצריד) ובדקו את הרגישות ללפטין.  אותו ניסוי בוצע גם כן על אינסולין זאת על ידי בדיקת היחס ברצפטור pAKT/AKT.

המבנה של triolein. לרוב טריגליצרידים מגיעים עם 3 “זרועות” שונות אך אצל triolein הן שוות. על מנת לוודא שאכן מולקולה זאת מגיע למוח החוקרים סימנו triolein בצורה רדיואקטיבית והזריקו לדם של העכברים. לאחר מכן מדדו את ריכוז הtriolein המסומן במוח שלהם כדי לראות כמה נכנס.

triolein

בניסוי השני הזריקו לעכברים לפטין למוח ובדקו איזה אזורים עברו שינוי ביחס pSTAT3/STAT3. זאת על מנת לאבחן אילו אזורים מושפעים ואילו אזורים לא.

בניסוי נוסף בחנו את היכולת הקונגטיבית של העכברים במבחני זכרון כפונקציה של רמות הטריגלצדרים בדם. לבסוף בדקו את השפעת השומן בתזונה על ריכוז הטריגליצרידים במוח על ידי האכלת עכברים בחלב 3.5% שומן או 0%.

תוצאות

מקובל לחשוב שמחסום הדם במוח (בקיצור BBB) לא מעביר שומנים דרכו אך למעשה הוא מסוגל להעביר טריגלצדרים. המוח ברובו מורכב מכולסטרול ושומן אולם הוא לא משתמש בו לאנרגיה כמעט בכלל. כפי שאפשר לראות באיור a ממוצע ריכוז הטריגלצדרים במוח (בני אדם) הוא 0.65 mg\dl. באיור b רואים הזרקה של triolein מסומן ומדידתו במוח (של העכברים בניסוי). אכן ניתן לראות שריכוזו עולה עם הזמן כך שטריגלצדרים חוצים את הBBB.

leptin_triglycerides_01

בניסוי שבו בדקו את הרגישות לאינסולין ולפטין על ידי בדיקת מדידת היחס pSTAT3/STAT3 וpAKT/AKT בהתאמה ניתן לראות מגרפים a וc שאכן היחס עולה ככול שריכוז ההורמון עולה משמע שהם פעילים אליו.
מגרפים b וd אפשר לראות את ההשפעה של triolein על הרגישות היחסים. הוספת triolein מוריד את היחס pSTAT3/STAT3 וpAKT/AKT כך שהוא למעשה מוריד השפעת ההורמון, אנו קוראים לזה תנגודת.

leptin_triglycerides

על מנת לוודא את השפעת התנגודת לפטין בפועל חילקו את העכברים לקבוצות האכלה כאשר V-V מייצג קבוצת ביקורת, V-L עכברים שהוזרק להם רק לפטין וT-L עכברים שהוזרק להם גם לפטין וגם triolein. ללפטין ישנה השפעה על תחושת הרעב. כאשר רמות הלפטין גבוהות זה מאותת לגוף שיש מספיק שומן אגור בגוף (לפטין מופרש מרקמת השומן) ולכן תחושת הרעב יורדת. ניתן לראות שהעכברים שקיבלו לפטין וtriolein אכלו את אותה כמות אוכל כמו הקבוצת ביקורת שלא קיבלה תיסוף של לפטין ואילו הקבוצה שקיבלה רק לפטין בלי triolein אכלה משמעותית פחות אוכל. מכך רואים בצורה נוספת שטריגליצרידים אכן יוצרים תנגודת לפטין במוח על ידי כך שתחושת הרעב אינה מושפעת באותה הצורה כאשר יש triolein במוח.

leptin_triglycerides

בטבלה הבאה מוצגים האזורים בהם היה שינוי במוח בעקבות triolein.

leptin_triglycerides

במבחני הזכרון הורידו את הטריגליצרידים באמצעות תרופה gemfibrozil  ובכך יצרו קבוצת ביקורת לרמות נמוכות של טריגליצרידים. נמצא שככל שהטריגליצרידים יותר נמוכים כך ביצועי הזכרון עולים.

leptin_triglycerides

“Learning and memory were tested in a T maze avoidance task in mice treated with or without gemfibrozil. The drug lowered serum triglyceride levels by 46% and the measures of both acquisition (learning) and retention (memory) correlated inversely with blood triglyceride levels (Figure 5a: r = 0.703, n = 18, Po0.01); Figure 5b: r = 0.733, n = 18, Po0.001). Gemfibrozil had no significant effect on brain or body weight.”

כעת רצו לבדוק האם ריכוזים פיזיולוגיים של טריגליצרידים, ריכוזים שבאים מאוכל, יכולים לגרום לתנגודת לפטין. לשם כך האכילו את העכברים בחלב 3.5% ו0% שומן. חלב מתאים למטרה זאת משום שהשומן בחלב הוא 98% טריגליצרידים ומלבד שומן ההרכב של חלב 3.5% ו0% זהה. מדדו את היחס  pSTAT3/STAT3 במוח של העכברים לאחר שתיית החלב. בתוצאות ניתן לראות מגרף a שמעט הtriolein המסומן שהיה בחלב אכן הגיע למוח. מגרף b העמודה NL מסמנת עכברים שאכלו חלב 0% עם הזרקת לפטין למוח כך שאפשר לראות את היחס הגבוה של pSTAT3/STAT3 (פעילות גבוהה של לפטין) בהשוואה אליו יש את העמודה WC שבא העכברים אכלו חלב 3.5% ולא קיבלו הזרקת לפטין, ניתן לראות שבמקרה זה אין השפעה על פעילות הלפטין. בעמודה WL הזריקו לעכברים לפטין והם אכלו חלב 3.5%. כאן ניתן לראות את הירידה ביחס pSTAT3/STAT3 והוכחה לכך שגם בריכוזים פיזיולוגיים של טריגליצרידים יכולים להגיע בכמות מספקת למוח על מנת ליצור תנגודת לפטין.

leptin_triglycerides

מסקנות

טריגליצרידים גבוהים אכן משפיעים על תנגודת הלפטין במוח ובהתאם על תחושת הרעב. טריגליצרידים גבוהים הם אחד הסימפטומיים המרכזיים של התסמונת מטבולית. אחת הקורולציות הטובות לתנגדות אינסולין ומחלות לב זה היחס TRIG/HDL. בתזונה קטוגנית יש ירידה ברמות הטריגליצרידים זאת עקב פעילות תקינה של רקמת השומן ולכן תחושת הרעב מווסתת וקטנה יותר כאשר אוכלים על פי התזונה. כאשר רקמת השומן מלאה מדי ואין מקום לאחסון עודף הטריגליצרידים בגוף (שמגיעים או מתזונה, או מייצור פנימי מפחמימות DNL או ממקורות של חוסר ניצול בתאים) הם מצטברים ועולים בדם. כפי שניתן לראות מצב זה יוצר תנגודת לפטין ואנו יודעים שבעיות נוספות מהפוסטים הקודמים על רקמת השומן (מדידת בריאות רקמת השומןרזה זה לא בהכרח בריא על השומן שבפניםבעיית תאי השומן הקטנים ועוד).
הידע על לפטין והרגולציה שלו בגוף עדיין בשלבי למידה ויש המון שאלות לא פתורות לגביו. מחקר זה מביא זווית נוספת לגבי תנגודת לפטין בא תחושת הרעב של אנשים אינה מווסתת. המחקר מאיר כפי שהוסבר את הקשר בין טריגליצרידים לתנגודת אינסולין וכיצד תופעות שונות שרואים בחוסר איזון מטבולי מתקשרות אחת עם השנייה.

Facebook Comments

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.