תנגודת לפטין וטריגליצרידים

hypothalamus

תנגודת לפטין באנלוגיה לתנגודת אינסולין הינה תופעה בה המסר של הלפטין אינו מועבר כפי שאנו מצפים לו. עבור תנגודת אינסולין אני מפרט על מנגנון אפשרי לתנגודת בתאים אך מה המנגנון מאחורי תנגודת לפטין? ההשפעה העיקרית של לפטין היא במוח ולכן ההתמקדות תיהיה על תנגודת לפטין בתאי המוח בניגוד לאינסולין שם התמקדנו בתאי השריר והכבד. במאמר [1] מוצא מנגנון לפיו טריגליצרידים (המולקולה דרכה הגוף בעיקר מסיע שומן בגוף) מווסתים את הרגישות של לפטין (ואינסולין) במוח.

רמת הפוסט: מתקדם

תיאור המחקר

במחקר [1] נבדקו עכברים במספר ניסויים שונים על מנת לבדוק את השפעת הלפטין על הרצפטורים שלו, השפעת טריגליצרידים על הרצפטורים של הלפטין והשפעת טריגליצרידים בתזונה על כניסתם למוח.

בניסוי הראשון הזריקו לעכברים ישירות למוח לפטין בריכוזים שונים כדי להראות את ההשפעה על הרצפטורים מסוג STAT3 שהינם בעלי רגישות ללפטין. כאשר הרצפטור נהיה פעיל בעקבות הלפטין הוא עובר פוספורילציה (מקבל קבוצת פוספט) והופך לpSTAT3. על ידי מדידת היחס pSTAT3/STAT3 אפשר למדוד את הרגישות ללפטין. ככל שהיחס יותר גבוה כך הלפטין פעיל יותר ברצפטורים דבר המצביע על רגישות יותר גבוהה.

לאחר הניסוי בוא הוזרק לעכברים לפטין ישירות למוח הזריקו לעכברים לפטין למוח בתוספת triolein (טריגליצריד) ובדקו את הרגישות ללפטין.  באותו הניסוי נמדד גם הרגישות לאינסולין זאת על ידי בדיקת היחס ברצפטור pAKT/AKT שהינם רצפטורים הרגישים לאינסולין.

טריגליצריד מורכב ממולקולת גליצרול בעלת 3 חומצות שומן המחוברות אליה. לרוב טריגליצרידים מגיעים עם 3 “זרועות” שונות אך אצל triolein הן שוות. על מנת לוודא שאכן מולקולה זאת מגיע למוח החוקרים סימנו את triolein בצורה רדיואקטיבית כך שיהיה אפשר לוודא שחומצת השומן הנמדדת הגיע מההזרקה של החוקרים ולא ממקור אחר.

בניסוי השני הזריקו לעכברים לפטין למוח ובדקו איזה אזורים עברו שינוי ביחס pSTAT3/STAT3. זאת על מנת לאבחן אילו אזורים מושפעים ואילו אזורים לא.

בניסוי נוסף בחנו את היכולת הקונגטיבית של העכברים במבחני זכרון כפונקציה של רמות הטריגלצדרים בדם. לבסוף בדקו את השפעת השומן בתזונה על ריכוז הטריגליצרידים במוח על ידי האכלת עכברים בחלב 3.5% שומן או 0%.

תוצאות

מקובל לחשוב שמחסום הדם במוח (בקיצור BBB) לא מעביר שומנים דרכו אך למעשה הוא מסוגל להעביר טריגליצרידים. המוח ברובו מורכב מכולסטרול ושומן אולם הוא לא משתמש בו לאנרגיה כמעט בכלל [2]. כפי שאפשר לראות באיור a ממוצע ריכוז טריגליצרידים במוח (בני אדם) הינו 0.65 mg\dl. באיור b רואים הזרקה של triolein מסומן ומדידתו במוח (של העכברים בניסוי). אכן ניתן לראות שריכוזו עולה עם הזמן כך שטריגלצדרים חוצים את הBBB.

leptin_triglycerides_01

בניסוי שבו בדקו את הרגישות לאינסולין ולפטין על ידי בדיקת מדידת היחס pSTAT3/STAT3 וpAKT/AKT בהתאמה ניתן לראות מגרפים a וc שאכן היחס עולה ככל שריכוז ההורמון עולה כך שהרצפטורים STAT3 וAKT אכן מגיבים ללפטין ואינסולין בהתאמה. הראייה של שינוי ביחס הפעילות של רצפטור עם שינוי עם החומר שאמור להפעיל אותו חשובה משום שגרדיאנט ביולוגי הוא סממן חשוב לקשר סיבתי בין שתי גורמים.

מגרפים b וd אפשר לראות את ההשפעה של triolein על רגישות היחסים. הוספת triolein מוריד את היחס pSTAT3/STAT3 וpAKT/AKT כך שהוא למעשה מוריד השפעת ההורמון, אנו קוראים לזה תנגודת משום שרמת הפעילות שקיבנו אינה תואמת את הציפייה שלנו. בהיעדר triolein היינו מצפים לראות הפעלה גדולה יותר של הרצפטורים ולכן triolein בפועל מעכב את הפעולה את הרצפטור ויוצר תופעה שאנו קוראים לה תנגודת.

leptin_triglycerides

על מנת לוודא את השפעת התנגודת לפטין בפועל חילקו את העכברים לקבוצות האכלה כאשר V-V מייצג קבוצת ביקורת, V-L עכברים שהוזרק להם רק לפטין וT-L עכברים שהוזרק להם גם לפטין וגם triolein. ללפטין ישנה השפעה על תחושת הרעב בגוף משום שהוא הורמון חשוב בוויסות האנרגיה בגוף. כאשר רמות הלפטין גבוהות זה מאותת לגוף שיש מספיק שומן אגור בגוף (לפטין מופרש מרקמת השומן) ולכן תחושת הרעב יורדת. ניתן לראות שהעכברים שקיבלו לפטין וtriolein אכלו את אותה כמות אוכל כמו הקבוצת ביקורת שלא קיבלה תיסוף של לפטין ואילו הקבוצה שקיבלה רק לפטין בלי triolein אכלה משמעותית פחות אוכל. מכך רואים בצורה נוספת שטריגליצרידים אכן יוצרים תנגודת לפטין במוח על ידי כך שתחושת הרעב אינה מושפעת באותה הצורה כאשר יש triolein במוח.

leptin_triglycerides

בטבלה הבאה מוצגים האזורים בהם היה שינוי במוח בעקבות triolein:

leptin_triglycerides

במבחני הזכרון הורידו את הטריגליצרידים (באמצעות תרופה בעלת השם המסחרי gemfibrozil, המנגנון קשור להגברת פעילות LPL דרך PPARα לידע כללי) ובכך יצרו קבוצת ביקורת לרמות נמוכות של טריגליצרידים. נמצא שככל שהטריגליצרידים יותר נמוכים כך ביצועי הזכרון עולים. מכאן ניתן לראות שלטריגליצרידים יש השפעות נוספות במוח חוץ מתנגודת לפטין ואינסולין.

leptin_triglycerides

“Learning and memory were tested in a T maze avoidance task in mice treated with or without gemfibrozil. The drug lowered serum triglyceride levels by 46% and the measures of both acquisition (learning) and retention (memory) correlated inversely with blood triglyceride levels (Figure 5a: r = 0.703, n = 18, Po0.01); Figure 5b: r = 0.733, n = 18, Po0.001). Gemfibrozil had no significant effect on brain or body weight.”

כעת רצו לבדוק האם ריכוזים פיזיולוגיים של טריגליצרידים, ריכוזים שבאים מאוכל, יכולים לגרום לתנגודת לפטין. לשם כך האכילו את העכברים בחלב 3.5% ו0% שומן. חלב מתאים למטרה זאת משום שהשומן בחלב הוא 98% טריגליצרידים ומלבד שומן ההרכב של חלב 3.5% ו0% זהה. מדדו את היחס pSTAT3/STAT3 במוח של העכברים לאחר שתיית החלב. בתוצאות ניתן לראות מגרף a שמעט הtriolein המסומן שהיה בחלב אכן הגיע למוח. מגרף b העמודה NL מסמנת עכברים שאכלו חלב 0% עם הזרקת לפטין למוח כך שאפשר לראות את היחס הגבוה של pSTAT3/STAT3 (פעילות גבוהה של לפטין) בהשוואה אליו יש את העמודה WC שבא העכברים אכלו חלב 3.5% ולא קיבלו הזרקת לפטין, ניתן לראות שבמקרה זה אין השפעה על פעילות הלפטין. בעמודה WL הזריקו לעכברים לפטין והם אכלו חלב 3.5%. כאן ניתן לראות את הירידה ביחס pSTAT3/STAT3 והוכחה לכך שגם בריכוזים פיזיולוגיים של טריגליצרידים יכולים להגיע בכמות מספקת למוח על מנת ליצור תנגודת לפטין.

leptin_triglycerides

מסקנות

טריגליצרידים גבוהים אכן משפיעים על תנגודת הלפטין במוח ובהתאם על תחושת הרעב. טריגליצרידים גבוהים הם אחד הסימפטומיים המרכזיים של התסמונת מטבולית. אחת הקורולציות הטובות לתנגדות אינסולין ומחלות לב זה היחס הטריגליצרידים לכולסטרול מסוג HDL בדם [3] כאשר טריגליצרידים הם בעלי חשיבות עליונה במדד TyG המשמש כדרך מעולה למדוד תנגודת אינסולין. בתזונה קטוגנית יש ירידה ברמות הטריגליצרידים זאת עקב פעילות תקינה של רקמת השומן ולכן תחושת הרעב מווסתת וקטנה יותר כאשר אוכלים על פי התזונה ישנו הסבר יותר מעמיק על וויסות רמות הטריגליצרידים בדם בשתי פוסטים: טריגליצרידים, פחמימות ואינסולין ושטף האנרגיה מחומצות השומן ותנגודת אינסולין. כאשר רקמת השומן מלאה מדי ואין מקום לאחסון עודף הטריגליצרידים בגוף (שמגיעים או מתזונה, או מייצור פנימי מפחמימות DNL או ממקורות של חוסר ניצול בתאים) הם מצטברים ועולים בדם. כפי שניתן לראות מצב זה יוצר תנגודת לפטין ואנו יודעים שבעיות נוספות מהפוסטים הקודמים על רקמת השומן (מדידת בריאות רקמת השומןרזה זה לא בהכרח בריא על השומן שבפניםבעיית תאי השומן הקטנים ועוד).
הידע על לפטין והרגולציה שלו בגוף עדיין בשלבי למידה ויש המון שאלות לא פתורות לגביו. מחקר זה מביא זווית נוספת לגבי תנגודת לפטין בא תחושת הרעב של אנשים אינה מווסתת כאשר הורדת הטריגליצרידים בתזונה קטוגנית יכולה להסביר את השיפור במדדי הרעב. המחקר מאיר כפי שהוסבר את הקשר בין טריגליצרידים לתנגודת אינסולין וכיצד תופעות שונות שרואים בחוסר איזון מטבולי מתקשרות אחת עם השנייה.

הפוסט הבא שמומלץ לקרוא: שטף האנרגיה מחומצות השומן ותנגודת אינסולין

מקורות

[1] – Triglycerides cross the blood–brain barrier and induce central leptin and insulin receptor resistance, W A Banks, 2017. link.

[2] – Why does brain metabolism not favor burning of fatty acids to provide energy? – Reflections on disadvantages of the use of free fatty acids as fuel for brain, Peter Schönfeld, 2013. link.

[3] – High ratio of triglycerides to hdl-cholesterol predicts extensive coronary disease, Protasio Lemos da Luz, 2008. link.

0 0 vote
Article Rating
Subscribe
Notify of

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

1 Comment
Oldest
Newest Most Voted
Inline Feedbacks
View all comments